1923년 2월 2일 이탈리아 피렌체 출생. 피렌체 미술아카데미와 피렌체 대학 건축부를 마친 뒤, 연극과 오페라의 무대 디자인을 맡아 일했다. 1946년 로마로 와 영화, 연극 배우로도 활동했는데, 잠파의 <안젤리나>에 출연했다.그후 루키노 비스콘티가 운영하는 극단의 조감독 겸 배우로 일하면서 <욕망이라는 이름의 전차> 같은 연극무대 디자인을 하기도 했다. 1953년에는 <신데렐라>를 스카라좌에 올려 오페라 연출가로 데뷔하기도 했는데, 이때의 경험이 오페라 영화를 만드는데 큰 도움이 되었다.이후 스카라좌나 메트로폴리탄, 코벤트 가든, 비엔나 등의 무대에서 오페라 연출가로 최고의 명성을 쌓았다. 1960년 '올드 뷔크'에 올린 <로미오와 쥴리엣> 연출은 너무도 참신해서 연극계에 일대 센세이션을 일으켰는데, 이 연출력을 영화에 투입한 최초의 작품이 같은 세익스피어 작품인 <말괄량이 길들이기>(66)이다. 계속해서 이듬해에 만든 <로미오와 쥴리엣>은 무대에서와 마찬가지로 대호평을 받았다. 그의 영화경력은 빗토리오 데시카, 미켈란젤로 안토니오니, 로베르토 롯셀리니 등 거장들이 조감독을 하면서 시작된 것이지만, 그에게 가장 큰 영향을 준 사람은 51년 , 53년 에서 조감독으로 일했었던 루키노 비스콘티였다.

그후 57년 으로 감독 데뷔를 했는데 거기까지는 습작이라고 할 수 있다. 그의 솜씨가 발휘된 것은 세익스피어 원작을 영화로 옮긴 67년의 <말괄량이 길들이기>였다. 이후 제피렐리의 영화 패턴은 세익스피어의 작품을 중심으로 센티멘털한 감정을 자극하는 영화들과 오페라 무대를 지휘했던 경험을 살린 오페라 영화들이다. 그리고 <성프란체스코>와 같이 가톨릭 신앙에 입각한 작품들도 만들었다. 또한 헐리웃에서 <챔프>와 <끝없는 사랑> 같은 상업성 짙은 영화도 만들었는 데,<끝없는 사랑>의 경우 <로미오와 줄리엣>을 현대적으로 변용했다고 보면 그의 뿌리는 역시 세익스피어임에 틀림없다.