덴마크 룽스테드의 유니태리언파 부르주아 가정에서 태어나 코펜하겐, 파리, 로마에서 미술을 공부했다. 1913년 스웨덴인 친척인 브로르 본 블릭센피네케 남작과 약혼한 후 함께 케냐로 이주하며 이듬해 결혼해 커피 농장을 차린다. 남편과 별거에 들어간 후 그녀는 케냐에 온 지 얼마 안 되어 알게 된 데니스 핀치해턴과 친밀한 사이가 되어 결국 연인 관계로까지 발전하지만, 1931년 데니스 핀치해턴이 비행기 사고로 사망하고 커피 농장까지 파산에 이르자 농장을 처분하고 덴마크로 돌아가 평생을 그곳에서 보낸다. 귀국 후 본격적으로 작품을 쓰기 시작하여, 1934년 아이작 디네센이라는 필명으로 쓴 첫 번째 작품 『일곱 개의 고딕 소설』이 미국에서 출간되면서 큰 주목을 받는다. 그녀의 저서는 짧은 이야기들로 구성된 소설집이 주종을 이루며, 이 중 『운명의 일화들』, 『바베트의 만찬』은 각각 오손 웰스, 가브리엘 악셀에 의해 영화로 만들어졌다. 헤밍웨이와 카포티 등 동시대인들의 존경을 받았고 1959년 미국 여행 때는 아서 밀러, 펄 벅 등이 그녀를 방문했다. 1939년 덴마크에서 학계와 예술계 여성 인사에게 수여하는 타게아 브란트상을 수상하고 1954년...과 1957년 두 차례 노벨 문학상 후보에 오르기도 했다. 카렌 블릭센은 이후로도 왕성한 작품 활동을 벌이다 1962년 77세를 일기로 덴마크의 가족 소유지 룽스테드룬에서 사망했다. 1937년 아이작 디네센이라는 필명으로 미국에서 발표한 『아웃 오브 아프리카』는 작가로서의 명성을 굳히게 해준 작품이다. 그녀의 대표작이 된 이 작품은 17년간의 아프리카 생활에서 겪은 모험과 깨달음들을 시적이면서도 담담하고 절제된 필치로 담아내어 뜨거운 관심을 불러일으켰으며, 1985년 시드니 폴락 감독에 의해 영화로 만들어져 이듬해 아카데미 시상식에서 작품상, 감독상, 각본상을 포함한 7개 부문을 석권한다. 그 밖의 작품으로는 1944년 발표한 그녀의 유일한 장편 소설 『천사 같은 복수자들』과 『아웃 오브 아프리카』의 후속편이라 할 수 있는 『풀 위의 그림자』 외에 『겨울 이야기』, 『마지막 이야기들』, 『운명의 일화들』, 『아프리카에서의 편지들』 등이 있다.