1964년 멕시코에서 태어났다. 청소년기 내내 미국 코믹스와 영국 해머영화사의 공포영화에 흠뻑 빠져 지낸 그는 전설적인 특수분장가 딕 스미스에게 분장과 특수효과를 배우고 단편영화를 만들면서 영화계에 입문했다.

1993년에 <크로노스>로 장편영화 감독에 데뷔했다. 중세 고딕 스타일의 이 신비한 흡혈귀 영화가 칸 영화제 비평가상을 수상한 것을 계기로 할리우드에 진출해, 멕시코와 미국을 오가면서 영화 연출을 하게 되었다. 그 후로 <블레이드 2> <악마의 등뼈> <헬보이> <헬보이 2: 골든 아미> <미믹> <퍼시픽 림> <판의 미로: 오필리아와 세 개의 열쇠> <셰이프 오브 워터> <크림슨 피크> <나이트메어 앨리> <기예르모 델 토로의 피노키오> 등을 연출했다. 그중 <판의 미로>는 2006년 칸 영화제 경쟁부문에 진출했으며, 2007년 아카데미상 3개 부문을 수상했으며, <셰이프 오브 워터>는 베니스국제영화제 황금사자상, 골든글로브 감독상, 아카데미상 4개 부문을 수상했다. 또한 <쿵푸팬더3>, <퍼시픽 림: 업라이징> 등을 제작하고 <스케어리 스토리> <마녀를 잡아라> 등의 각본을 쓰고 제작했다.

작가로서 척 호건(Chuck Hogan)과 함께 소설 『스트레인Strain』을 썼으며, 동명의 TV 드라마 시리즈 제작에 참여해 파일럿 에피소드의 각본과 감독을 맡았다. 그 외에도 피터 잭슨의 <호빗> 시리즈에 각본가로 참여하기도 했다.