1856년 2월 15일 독일 메클렌부르크-슈트렐리츠의 노이슈트렐리츠에서 태어나 1926년 10월 7일 뮌헨에서 사망했다. 1878년 뷔르츠부르크 대학교 의대를 졸업한 후, 실험심리학자 빌헬름 분트(Wilhelm Wundt)와 함께 연구를 계속했다. 1886년 오늘날 에스토니아의 타르투 대학교(당시 교명은 도르파트 대학교)의 정신의학 교수가 되었고, 1890년 하이델베르크 대학교 교수로 임명되었다. 1903년 뮌헨 대학교 임상 정신의학과 교수로 임용되었으며, 1922년 뮌헨 정신의학 연구소 소장이 되었다.

19세기 말 정신과 진단은 아직 과학적이고 객관적인 수준에 이르지 못하고 다양한 개념과 용어가 혼재된 상황이었다. 이로 인해 정신과 임상은 과거 주술적, 인문적 혹은 부정확한 개념에 기초한 비과학적 치료법이 난무하고 있었다. 크레펠린은 정신의학뿐 아니라 심리학, 해부학, 철학에 대한 깊은 이해를 바탕으로 하이델베르크와 뮌헨 지역을 중심으로 현재도 사용되고 있는 병록 카드를 활용한 장기 추적 연구 방법을 도입하여 정신의학의 주요 질병인 조현병(혹은 정신분열병)으로 알려진 조발성 치매 개념을 확립했고, 생물학적인 원인론을 중심으로 체계적인 정신과 진단 분류 체계를 제시했다. 이런 크레펠린의 선구자적인 연구는 그로부터 100년이 훌쩍 지난 현재까지도 정신과 진단의 시금석이 되는 DSM과 ICD 진단 체계의 개념에 그대로 녹아 있다.

1883년 『정신의학 개론(Compendium der Psychiatrie)』을 출간하였고, 이는 『정신의학. 의대생과 의사를 위한 교과서(Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Arzte)』로 증보되어, 9판(1927)까지 개정판이 발간되었다.