영화배우 월터 휴스턴(1884~1950)의 아들로 1906년 미국 네바다 주에서 태어났다. 육군사관학교를 졸업하고, 권투선수, 작가를 거쳐 시나리오 작가가 됐다. 그 후 영화감독으로 전향, 1941년 데뷔작 <말타의 매>를 내놓으며 일약 주목받는 감독 대열에 합류했다. 이후 <시에라 마드레의 황금>(1948)으로 아카데미 감독상과 각본상을 수상하면서 미국을 대표하는 감독으로 자리매김하게 된다. 그렇게 2차 세계대전이 끝난 후 본격적으로 전성기를 연 휴스턴은 1950년대에 나름대로 예술적 야심을 드러내는 일련의 영화를 만들었다. <붉은 무공 훈장>, 툴루즈 로트렉의 전기 영화 <물랑 루즈>, 허먼 멜빌의 소설을 영화로 만든 <백경>, 지그문트 프로이트의 삶을 다룬 <프로이트> 등의 영화는 휴스턴이 작정하고 예술을 시도한 영화들이지만 <말타의 매>나 <시에라 마드레의 황금>만한 성공을 안겨주지는 못했다. 그중에서도 <아스팔트 정글>(1950)과 <아프리카의 여왕>(1952)은 그의 대표작 중 하나다.