1837년 4월 1일 콜롬비아 안티오키아주의 칼리에서 부유한 유태계 영국 상인 가정의 10남매 중 막내로 태어났다. 11살의 어린 나이에 고향 칼리를 떠나 수도 보고타에서 5년 동안(1848∼1852) 수학한 후, 1856년 19살 때 펠리사와 결혼하여 1958년 첫딸 클레멘티나를 얻는다. 1860년 중앙정부에 반기를 든 모스케라 장군이 이끄는 내전에 군인으로 직접 참여하고, 이 경험을 바탕으로 쓴 여러 시들을 모아 1864년 보고타의 문학 동아리이자 지식인 모임인 《모자이크》에 발표해 큰 호평을 받는다. 같은 해 모스케라 장군에 의해 부에나벤투라와 칼리 사이의 도로를 건설하는 다과의 도로 건설 부감찰감으로 임명되면서 힘든 현장 작업 중에 소설 《마리아》를 쓰기 시작한다. 하지만 《모자이크》에 첫 번째 작품인 시들을 발표한 이후 부유한 가정환경과 유학 시절의 다양한 사회 경험, 그리고 내전 참가의 경험 등으로 인해 정치 세계에 몸담게 되고, 1866년 카우카주를 대표하는 공화당 국회의원으로 선출되면서 정치계에 입문한다. 1867년 6월 보고타에서 1864년부터 착수한 《마리아》 초판을 발행하고, 같은 해 7월부터 12월까지 보수당 신문인 《라 레푸블리카(La Repu?blica)》 편집장으로 일한다. 《마리아》 출간 이후 호르헤 이삭스는 낭만주의 작가로서의 새로운 명성을 쌓아 가지만 사회 현실 문제의 직접적 참여라는 그의 정치적 행보는 급진당으로 자리를 옮기면서 더욱 심화된다. 1869년 급진당에 가입한 후 다음 해 칠레 산티아고 콜롬비아 영사로 임명되어 1870년부터 1872년까지 2년 동안 칠레 산티아고의 영사직을 수행했으며, 1876년 교육 개혁을 위해 노동자를 위한 야간학교를 최초로 설립하고 《학생 교육(El Escolar)》지라는 신문을 감독한다. 이후 혁명정부에 가담하여 보수당과 투쟁하고 사촌인 세사르 콘코와 함께 자유당 프로그램을 재발행하며, 1877년 카우카주 장관으로 임명됨과 동시에 재무장관을 역임한다. 1880년 합법적인 중앙정부를 전복시키는 시민군의 수장으로서 안티오키아의 급진 혁명을 지휘했고, 이를 바탕으로 《안티오키아의 급격한 혁명(La revolucio?n radical en Antioquia)》(1880)을 출간한다. 현실 정치에 대한 그의 적극적인 관심은 아르헨티나 로카 대통령에게 헌사한 시집 《사울로(Saulo)》(1881)에서도 잘 나타난다. 1890년 석탄 채굴을 위해 광산업에 매진했던 경험을 바탕으로 《대서양 콜롬비아 공화국의 석탄들(Huelleras de la Republica de Colombia en la Costa Atla?ntica)》(1890)을 출간하기도 했으며, 다음 해인 1891년 1월 12일 문학 동지로서 자신과 지적 교감을 나누었던 호세 아순시온 실바(Jose? Asuncio?n Silva)의 죽음을 애도하며 쓴 시 〈엘비라 실바(Elvira Silva)〉를 발표한다. 그리고 이해 《마리아》를 재수정해 세 번째로 출간한다. 이후 정치색이 짙은 시집 《코르도바의 땅(La Tierra de Co?rdova)》(1893)을 마지막으로 공식적인 작품 활동을 마친다. 정치적 좌절과 사업 실패로 경제적으로 어려운 말년을 보낸 그는 1895년 4월 17일 콜롬비아 이바게(Ibague?)에서 58세의 나이로 고독하게 생을 마감한다.