엔니오 모리꼬네는 1928년 11월 10일 로마에서 태어났다. 그는 항상 손을 놓지 않았던 절대 음악부터 표제음악까지 넓은 영역에서 창작활동을 펼치며 오케스트라 편곡가이자 야외 공연장의 오케스트라 지휘자로도 활동하고 연극, 라디오, 영화의 음악을 담당하기도 했다. 1946년 트럼펫 전공으로 졸업, 1947년 영화 음악에 처음 발을 들여놓은 후 1953년에 처음으로 라디오 시리즈의 편곡을 담당했다. 1954년에는 예술학교에서 작곡학위를 받았다. 1958년 이탈리아 국영 TV방송사인 RAI에서 음향 담당 차장 자리를 얻었으나 출근 첫날 사직했다.

그가 처음으로 영화음악을 시작한 작품은 루치아노 살세(Luciano Salce)의 1961년 작, 서기(Il Federale)지만 그가 세계적으로 유명해지기시작한 건 세르지오 레오네의 서부극인 황야의 무법자(1964), 석양의 건맨(1965), 석양의 건맨2(1966), 원스 어폰 어 타임 인 더 웨스트(1968), 석양의 갱들(1971)을 거치면서다.

그는 1965년 누오바 콘소난차 (Nuova Consonanza)에 합류했으며, 동료 작곡가들과 함께 I.R.TE.M(뮤지컬을위한 연구소)를 창설하기도 했다. 1960년 이후 모리꼬네는 400편이 넘는 영화에서 세르지오 레오네, 질로 폰테코르보, 피에르 파올로 파졸리니, 베르나르도 베르톨루치, 줄리아노 몬탈도, 리나 베르트뮐러, 쥬세페 토르나토레, 브라이언 드 팔마, 로만 폴란스키, 워렌 비티, 애드리안 라인, 올리버 스톤, 마가 마가레테 폰 트로타, 헨리 베르누이, 페트로 알모소사, 로랜드 제프 같은 수많은 이탈리아 감독 및 세계적인 감독들과 함께 작업을 했다.

대표작으로는 알제리 전투, 사코 앤 반젯티 (Sacco and Vanzetti), 시네마 천국, 피아니스트의 전설, 말레나, 언터처블, 원스 어폰 어 타임 인 아메리카, 미션, 유턴 등이 있다. 그는 100곡이 넘는 절대 음악을 작곡했는데 대표작은 오케스트라를 위한 협주곡 1(1957), 에로스의 파편(1985), Rag in Frantumi(1986), 유럽을 위한칸타타(1988), 트럼펫과 타악기를 위한 UT(1991), 멀리 있는 그림자, (1997), 침묵의 소리(2002), 시실리의 파편(2002), 비어있는 영혼(2008)등이다.

엔니오 모리꼬네는 산타 세실리아 아카데미 오케스트를 비롯하여 전 세계의 다양한 오케스트라를 지휘했다. 그는 필하모닉 오케스트라, 라 스칼라극장 합창단, 로마 오페라 하우스 오케스트라, 부다페스트 오페라 하우스오케스트라, 스페인 국립 오케스트라(ONE), 브라질 국립 오케스트라, 바이에른 라디오 독일 뮌헨 방송 오케스트라, 런던 심포니 오케스트라, 불가리아 심포니 오케스트라, 스페인 텔레비전 합창단과 오케스트라의 지휘를 맡았다. 모리꼬네는 이탈리아 및 세계 각지에서 로마 신포니에타 오케스트라와 여러 차례 콘서트를 열었으며, 함께 영화 음악 작업도 하고 있다.