1932년 미국 펜실베이니아주에서 태어났다. 하버드 대학교 수석 졸업의 수재로, 뒤에 옥스퍼드대학교에서 회화공부를 하였다. 귀국한 뒤 1955∼1957년에 잡지 《뉴요커》의 스태프로 편집을 맡았고 겸하여 창작에도 힘썼다. 처녀시집 『손으로 만든 암탉 The Carpentered Hen and Other Tame Creatures』(1958)에 이어 현대 미국 문화의 환멸을 그린 장편 『양로원의 축제일 The Poorhouse Fair』(1959)로 미국 예술원상을 받았다.

이듬해 『달려라 토끼 Rabbit, Run』(1960)에서는 고등학교 재학시절에 스타 선수였던 주인공이 사회에 나와서 적응하려고 고민하는 과정을 묘사한 작품을 출판하여 작가적 지위를 확립하였다. 이 작품에서는 특히 중산계급의 평범한 생활에 불안을 품은 주인공이 아내와 자식을 버리고 도주하는 현대 미국인의 공허감을 그린 '도망소설' 작가로서의 대표작을 남겼다. 그 밖에 그리스 신화의 켄타우로스족을 취급한 『켄타우로스 The Centaur』(1963)로 전미도서상(全美圖書賞)을 받았고, 『같은 문짝』(1959) 『비둘기 깃털 Pigeon Feathers and Other Stories』(1962) 『농장(農場) Of the Farm』(1965) 등이 있다.

특히, 『커플스 Couples』(1968)는 성문제를 다루었으며, 이어서 『The Coup』(1976) 『이즈트윅의 마녀들』(1984) 등 화제작을 발표했다. 평범한 중산계급의 일상생활을 제재로 현대사회의 불안을 예리하게 파헤친 감수성이 풍부한 문체로 주목받았다. 만년에는 흑인 남성과 백인 여성의 사랑을 담은 『브라질』(1993)을 출간, 큰 반향을 불러일으켰다. 그 밖에 단편집과 에세이·시집도 남겼다. 2009년 1월 27일 지병인 폐암으로 향년 76세를 일기로 생을 마감했다.

무라카미 하루키는 수필집 『코끼리 공장의 해피엔드』에서 "봄이 오면 존 업다이크를 떠올린다. 존 업다이크를 읽으면 1968년 봄이 떠오른다. 우리 머리 속에는 그런 연쇄 고리가 몇몇 존재한다. 아주 사소한 것이지만, 우리의 인생과 세계관은 그렇게 '아주 사소한 것'들로 유지되고 있지 않은가, 하는 생각이 든다."라고 말하기도 했다.