1947년 6월 22일, 옥타비아 마거릿 가이와 로리스 제임스 버틀러 사이에서 ‘옥타비아 에스텔 버틀러’라는 이름으로 태어났다. 구두닦이였던 아버지를 일찍 여의고, 가사도우미로 일하던 어머니와 외할머니 슬하에서 자랐다. 수줍음 탓에 다른 아이들과 잘 어울리지 못했고, 글을 읽고 쓰며 시간을 보냈다. 열두 살에 판타지소설을 쓰기 시작했으며, 이후로 꾸준히 SF를 써나갔다. 패서디나칼리지, 캘리포니아주립대학교 로스앤젤레스에서 수학했고, 같은 시기 미국서부작가조합의 오픈 도어 워크숍에서 SF 작가 S. L. 스테벨과 할란 엘리슨의 가르침을 받았으며, 클라리온 SF 작가 워크숍에도 참여했다.

1976년 ‘패터니스트’ 시리즈의 첫 권인 『패턴마스터Patternmaster』를 출간하며 본격적인 작가의 길을 걸었다. 이 시리즈와 더불어 1979년 출간한 『킨』의 성공으로 다른 일들을 그만두며 글쓰기에 전념하게 되었고, 이후 ‘제노제네시스’ 3부작, ‘우화’ 시리즈 등을 출간해 대중과 평단의 사랑을 모두 받았다. 과학기술을 통한 상상력뿐만 아니라 인종과 젠더, 사회적 위계, 공동체, 종교 등의 광범위한 문제들을 깊이 있게 탐구하며, ‘아프로퓨처리즘’의 선구자로도 꼽힌다. 1984년에 발표한 중편 「블러드차일드」로 네뷸러상과 휴고상, 로커스상을 수상했고, 1995년에는 SF 작가로서는 처음으로 이른바 ‘천재상’이라 불리는 명망 높은 맥아더 펠로십을 받았다. 2005년 시카고주립대학교의 국제 흑인 작가 명예의 전당에 올랐다.

2006년 2월, 시애틀의 자택 근처에서 쓰러진 후 회복되지 못하고 58세의 나이로 생을 마감했다. 그가 남긴 원고를 비롯한 자료들은 버틀러와 오랜 관계를 유지했던 헌팅턴도서관에 기증되었다.