미국 현대문학의 아버지로 불리는 마크 트웨인은 본명이 사무엘 랭혼 클레멘스이며 1835년 11월 30일 미주리주, 플로리다의 시골 치안판사였던 존 클레멘스와 제인 클레멘스 사이에서 태어났다. 미시시피 강 유역에 자리 잡은 한니발이라는 마을에서 어린 시절을 보낸 그는 미시시피를 운행하는 증기선에 매력을 갖고 있었으며 어린 시절 꿈은 증기선 선장이 되는 것이었다.
1857년 2년간 증기선 수습 선원 일을 마친 후 23살이 되던 1859년 선원 허가증을 받았다. 1861년 4월 남북전쟁의 발발로 미시시피가 봉쇄되자 그의 선원 생활은 막을 내렸다.
1862년 10월 그는 주당 25불을 받고 신문사 리포터로 일을 하게 된다. 그가 마크 트웨인이라는 필명을 정식으로 쓰게 된 것이 이 무렵이다.
1864년 그는 지방신문 Call에서 정식리포터로 일하기 시작했으며 자신의 서부생활 동안의 작품을 모아 〈켈라버라스 군의 뛰는 개구리〉라는 특이한 제목의 단편집을 1865년 발표했다.
1872년 〈서부 개척기(Roughing it)〉를 출간했으며 영국여행을 시작했다. 1873년 그의 가족과 함께 영국여행에서 돌아온 그는 문학모임을 통해 이반 투르게네프, 로버트 브라우닝, 안토니 트롤로프, 루이스 케럴, 막심 고리키등과 만나게 된다.
1874년 그는 찰스 두들리 워너 공저로 〈도금시대(Gilded Age)〉를 출간하였으며 딸 클라라가 태어났다. 1876년 한니발에서의 어린 시절을 배경으로 한 〈톰 소여의 모험〉이 출간되었다.
트웨인의 가족은 1878년과 79년을 유럽에서 대부분을 보냈으며 이 소재로 1880년엔 〈건달 해외 여행기(A Tramp Abroad)〉가 출간되기도 했다. 다음 해엔 그의 첫 번째 역사소설 이기도한 〈왕자와 거지〉를 출간했으며 〈잃어버린 하얀 코끼리〉가 출간되었다. 1883년엔 〈미시시피 강의 추억〉을 출간했으며 예일대학에서 명예 문학박사 학위를 수여 받았다.
1884년 트웨인은 자신의 출판사 Charles L. Webster ＆ Company를 설립하였다. 1885년 자신의 출판사에서 〈허클베리 핀의 모험〉을 출간하였으며 1889년엔 〈아더 왕 궁전의 코너티컷 양키〉를 출간했다. 1891년 하트포트 자택을 떠나 유럽여행을 시작했으며 1892년 〈즐거운 이야기〉를 출간했다. 1894년 4월 페이지 활자기 사기로 인한 여파로 자신의 출판사인 챨스 웹스터가 도산하였으며 〈톰 소여의 해외여행기(Tom sawyer Abroad)〉를 출간했으며 〈바보 윌슨의 비극〉과 〈엽기적인 쌍둥이〉가 연이어 출간되었다.
트웨인은 1895년 귀국하여 퀘리 농장에 머물며 강연여행을 다녔다. 1897년 '적도를 따라서'의 출간이후 빛을 청산할 수 있었으며 〈헤이들리부르그를 타락시킨 남자〉, 〈뚱보 탐정 이야기〉, 〈아담의 일기〉등을 출간했다. 1904년 아내 올리비아가 세상을 떠났으며, 〈개의 이야기〉가 출간되었다. 이어 〈이브의 일기〉, 〈스톰필드 선장의 천국 방문기〉 등이 출간되었다.
1909년 사랑하는 딸, 진이 세상을 떠나자 〈진의 죽음〉이라는 글로써 애통함을 표현했던 트웨인은 자신도 1910년 4월 23일 74세의 나이로 뉴욕 엘미라의 공원묘지에 사랑하는 아내와 아이들과 나란히 묻혔다.