인류 최후의 보고, 서 아프리카 라고스(Lagos). 전설 속 숨겨진 보물을 찾는 것에 모든 인생을 건 세계 최고의 모험가 '더크 핏'(매튜 맥커너히). 더크는 서 아프리카 라고스에서 진행되는 유물 작업 중 남북 전쟁 때 사라진 전함 속에 숨겨진 '시크릿 코인'을 발견하게 된다. 금화로 만든 '시크릿 코인'을 가득 싣고 사라진 '죽음의 함선'을 찾기 위해 '더크'는 그의 죽마 고우 '알'(스티브 잔)과 함께 말리로 떠나는데.

비밀이 숨겨진 땅, 말리(Mali). 말리에 도착한 더크와 알은 정체 모를 세력으로부터 일행이 몰살 하고, 암살 위험에 빠진 '에바'(페넬로페 크루즈)를 구해주게 된다. '에바'는 서 아프리카에서 발생하는 원인 모를 전염병을 찾기 위해 파견된 WHO(세계 보건 기구)의 의사로 그녀는 이 지역에서 발생하는 전염병이 오염된 물과 관계 있다는 것을 밝혀내는데....
설상가상으로 사하라의 악명 높은 반군인 투아레그족과 마주치게 된 더크 일행.... 투아레그족의 은신처에서 죽음의 함선'이 그려진 오래된 벽화를 발견하고, '더크'는 그 벽화를 통해 사막 밑 어디 선가 흐르는 물의 근원지가 바로 '죽음의 함선'이 숨겨진 곳일 거라는 사실을 깨달게 된다. 하지만 사하라의 물은 이미 치명적인 독극물로 변하여, 한 달 뒤면 전세계로 퍼져 인류의 생명까지도 위험에 빠뜨리게 만드는 상황! '죽음의 함선'을 찾으려던 그들의 모험은 시시각각 조여 오는 정체 모를 세력으로부터 예상치 못한 위험에 빠지게 되는데.... 과연 '더크'는 아프리카 대륙에 숨겨진 검은 음모에 맞서 '죽음의 함선'을 찾을 수 있을까?