1946년 미국 몬태나주 미줄라에서 태어났다. 유년 시절에는 숲에서 많은 시간을 보냈으며, 코코런 미술학교와 보스턴 뮤지엄 학교에서 미술을 공부한 뒤 펜실베이니아 미술 아카데미에 진학했다. 재학 중 제작한 1분짜리 애니메이션 〈병에 걸린 여섯 남자〉(1967)로 학교 주최 대회에서 수상했다. 1970년에는 미국영화연구소AFI 첨단영화연구센터에 입학했으며, 1977년 장편 데뷔작 〈이레이저 헤드〉를 발표하며 영화계의 주목을 받았다. 이를 계기로 제작자 멜 브룩스의 제안을 받아 〈엘리펀트 맨〉(1980)을 연출했고, 이 작품은 아카데미 감독상과 각본상 등 8개 부문 후보에 올랐다. 1984년 프랭크 허버트의 SF 소설 『듄』을 영화화해 평단과 대중의 혹평을 받았으나, 이후 〈블루 벨벳〉(1986)으로 전미비평가협회 최우수작품에 선정되고, ABC TV 시리즈 〈트윈 픽스〉(1990~1991)로 대중적 반향을 일으켰다. 이후 〈광란의 사랑〉(1990)으로 칸 영화제 황금종려상을, 〈멀홀랜드 드라이브〉(2001)로 감독상을 수상했으며, 이 작품은 BBC 선정 ‘21세기 가장 위대한 영화’ 1위에 오르며 그 위상을 확고히 했다. 영화뿐 아니라 회화, 사진, 음악, 만화, 연기 등 다양한 분야를 넘나들며 종합 예술가로서 활동했으며, 이러한 성취를 인정받아 2006년 프랑스 레종도뇌르 훈장과 베네치아 영화제 평생공로 황금사자상을, 2019년 아카데미 공로상을 수상했다. 2025년 별세했다.