1921년 1월 19일 미국 텍사스 주 포트워스에서 태어나 여섯 살 때 뉴욕으로 이주한 뒤 바너드 대학에서 영문학과 라틴어, 그리스어를 공부했다. 1950년에 데뷔작 『열차 안의 낯선 자들』을 발표하였으며, 이 책은 출간되자마자 엄청난 인기를 끌며 서스펜스의 거장 히치콕 감독에 의해 동명의 영화로 옮겨졌다.

1955년 발표한 『재능 있는 리플리』는 하이스미스의 이름을 가장 널리 알린 작품으로, 현대 문학사에서 가장 카리스마 넘치는 사이코패스 ‘톰 리플리’를 탄생시켰다. ‘리플리 5부작’은 하이스미스를 20세기 최고의 범죄소설 작가로 널리 알렸으며, [태양은 가득히], [리플리] 등의 제목으로 영화화되었다. 『재능 있는 리플리』를 시작으로 36년에 걸쳐 네 권을 더 발표해 완성한 연작 소설 ‘리플리 5부작’은 하이스미스를 20세기 최고의 범죄소설 작가로 널리 알렸다.

클레어 모건이라는 필명으로 『소금의 맛』(후에 『캐롤』이라는 제목으로 재출간)을 써내기도 했다. 1995년 2월 4일 스위스에서 세상을 떠났다. 알프레드 히치콕, 르네 클레망, 앤서니 밍겔라, 클로드 샤브롤, 토드 헤인즈와 같은 거장들이 그의 작품을 영화화했으며, 에드거 앨런 포 상, 오 헨리 기념상, 프랑스 탐정소설 그랑프리, 미국 추리작가 협회 특별상, 영국 추리작가 협회상 등을 수상하였다. 중년에는 자신을 카프카, 지드, 카뮈 같은 훌륭한 심리소설가로 인정해준 유럽으로 건너가 집필에 매진하다가 최후의 장편소설 『소문자 g(Small g)』를 마치고 1995년 2월 4일 스위스에서 세상을 떠났다. 그녀의 문학적 기록물은 현재 스위스 바젤에 보존되어 있다.

퍼트리샤 하이스미스의 작품들 중 스무 편 이상이 영화의 원작 소설로 쓰였는데, 알프레드 히치콕, 르네 클레망, 앤서니 밍겔라, 클로드 샤브롤, 토드 헤인즈와 같은 거장들이 그녀의 작품을 영화화했다. 또한 ‘20세기의 에드거 앨런 포’라는 평가를 받는 퍼트리샤 하이스미스는 에드거 앨런 포 상, 오 헨리 기념상, 프랑스 탐정소설 그랑프리, 미국 추리작가 협회 특별상, 영국 추리작가 협회상 등을 받았으며 『타임스』 선정 역대 최고의 범죄소설 작가 50인 중 1위를 차지하기도 했다.

주요 작품으로는 ‘리플리 5부작’을 포함하여 『열차 안의 낯선 자들』,『올빼미의 울음』, 『심연』, 『아내를 죽였습니까』, 『이토록 달콤한 고통』,『캐롤』, 『대실책』, 『이디스의 일기』, 『동물 애호가를 위한 잔혹한 책』, 『완벽주의자』 그리고 『어쩌면 다음 생에』 등이 있다.