충북 충주 출신으로, 1966년 청주고를 졸업한 후 1971년 서울대학교 정치학과를 졸업하였다. 같은 해 제10회 행정고시에 합격해 충청북도 사무관에서 시작하여 2022년 6월 충북도지사를 마지막으로 퇴임하기까지 만 50년을 줄곧 공직에만 몸담아 왔다. 임명직 23년간 영월군수, 대통령비서실, 충남도 기획관리실장, 충주시장, 부산시 재무국장, 내무부 지방기획국장·지방자치기획단장 등을 역임하였고, 1995년 선거직에 첫 도전하면서 2003년까지 민선 1·2·3기 충주시장을 지냈다. 이후 제17·18대 국회의원, 국회 예산결산특별위원회 민주당 간사, 민주당 충북도당 위원장을 역임하였고, 2010년부터 민선 5·6·7기 충북도지사를 지냈다.

지역균형발전에 대한 관심과 기여로 2012년 지역균형발전협의체 회장, 2014년 제8대 전국 시도지사협의회 회장을 역임하였고 2021년부터 대한민국 시도지사협의회 지방분권특별위원회 공동위원장을 맡고 있다. 무예에 대한 남다른 사랑으로 2008년~2019년 한국무예총연합회장을 지냈으며, 2016년부터 WMC세계무예마스터십위원회 위원장으로도 활동 중이다. 저서로는 『모든 길은 충주로 통한다』(2007), 『토박이 이시종의 충북 생각』(2010)이 있다.