최첨단 정보기관 'IMF'의 특수 비밀 요원 '이단 헌트(톰 크루즈)'. 최고의 베테랑 특수 요원으로서 항상 긴장감 속에 경계를 늦추지 않던 그는 이제 현장에서 한 발 물러나 특수 요원 트레이닝에 전념하며 삶의 여유를 찾고, 사랑하는 여인 '줄리아(미셸 모나한)'와 행복한 결혼을 꿈꾼다.

하지만 그녀와의 약혼식 날, 급작스런 본부의 호출을 받은 '이단 헌트'에게 세계적으로 악명 높은 국제 암거래상 '오웬 데비언(필립 세이모어 호프만)'에게 인질로 잡혀있는 IMF 요원을 구출하라는 명령이 떨어진다. 사랑하는 약혼녀에게 차마 사실을 알리지 못한 채, 최고의 IMF팀을 이끌고 작전에 임하는 '이단 헌트'는 요원을 구출하는 데에 극적으로 성공하지만 그녀는 결국 목숨을 잃는다.

IMF 본부의 국장(로렌스 피시번)은 작전에 실패한 '이단 헌트'를 심하게 문책하고 그는 자신과 상관의 명예를 회복하기 위해 다시 '오웬'을 추적한다. 이번에 그에게 주어진 미션은 철통 같은 보안으로 결코 침투 불가능한 바티칸의 심장부. 최첨단 장비로 무장한 IMF 최고의 팀을 이끌고 교황의 연설장에 잠입한 '이단 헌트'는 환상적인 팀워크와 스릴 넘치는 작전으로 그를 납치하고 극비정보를 입수하는데 성공하는데…