1. 신약 개발 과제

2011년 3월 출간한 ‘한국 제약의 지평 녹십자와 혈우환자 리뷰’는 1990년대 초에 발생한 녹십자의 혈우병 치료제로 인한 혈우환자의 바이러스 감염 사건에서, 혈우환자를 돕고 있는 변호인과 의학 관련 자문 교수에게 도움을 주기 위해 작성한 책이다. 이들은 약 개발의 양상과 제약의 실제에서 저자의 지식이 필요하였다. 그 책에는 또한 바이러스 감염 사건의 이해에 도움이 되도록 과거와 현재 한국 제약의 과학과 기술의 수준과 정부의 관리에 대한 인식을 기술하였다.

이번에 ‘녹십자와 혈우환자 리뷰’ 부분은 약 연구 개발의 마지막 단계, 제조공정과 우수의약품제조관리기준(GMP), 그리고 기업의 안전성 관리에 대한 책임을 포함한 제약의 실제를 보여주는 사례로서 남기며, ‘한국 제약의 지평’ 부분에서 신약 개발의 과학적 이해를 보강하였고 정부지원으로 행해지는 산.학.연 협동의 의약품 연구 개발을 분석, 평가하여 ‘한국 제약의 지평 약 연구 개발의 과학성 토의’로 제목을 바꾸어 내 놓았다. 약 연구 개발에 관심을 가진 학생, 연구원, 정부 정책 반경에 널리 읽히는 책이 되었으면 하는 바람이다.

1987년 물질특허제도가 도입될 당시 저자는 의약계 잡지에 이제 제약기업은 자신이 생산하는 제품 하나 하나에 대한 약 사용의 근거를 갖추기 시작해야 한다고 적었다. 약을 과학으로 보기 시작하라는 것이다. 그래서 자료로 입증할 수 없는 약은 제품 목록에서 삭제하고 대다수 복제 약(제네릭)은 생물학적 동등성을 확립하는 등 안전성과 유효성에 대한 약 과학의 기초 위에서 의미가 있는 신약의 개발에 도달할 수 있으리라는 희망이었다.

그런데 그로부터 십 수 년이 지나 의약 분업에서 상품명 처방이 이슈가 되었을 때 제네릭에 대한 생물학적 동등성 자료를 제대로 갖추지 못한 제약기업의 실상이 표출되었고 다시 십년이 지나서야 그 약 과학의 기초가 정리된 것으로 보인다. 그리고 현재 현실은, 아직 신약 개발에 이르기에는 약 과학의 수준이 미진해 보이는 한국 제약기업으로서 글로벌 제약기업의 특허 절벽(patent cliff)을 극복하기 위한 브랜드 제네릭 등 전략에 더 나아갈 길이 없어 보인다.

이러한 때에 이 책에는 제네릭 제약기업의 발전 방향을 모색하였고 신약 개발의 진행 양상을 분석하였다. 특히 정부가 정책적으로 지원하고 있는 천연물 신약은 전통의약 자료에 대한 기대를 반영하고 있으나 약 개념상 현대 약과 상이하며 천연 추출물 그 자체라는 점에서 그 전망에서 문제가 있음을 평가하였다. 본래 의미대로 천연물 신약은 서양에서 100년 이상 시험된 것이다. 천연물에서 약효 성분의 분리에서 시작하여 차츰 자연에서든 생체에서든 최적 물질은 천연 성분 그 자체보다는 화학 구조의 변형을 통해 찾아내었고 안전성과 유효성이 향상된 약들이 개발되었다.

이어 1940년대 시작된 의약혁명은 약을 화학구조와 그 구조가 작용하는 생체내 수용체에서 출발하였다. 특정 생리작용으로 이어지는 세밀한 수용체의 파악과 함께 이 수용체와 작용하는 구조의 디자인에 의해 유용한 약물이 개발되었다. 그런데 현재 한국에서 개발되고 있는 다양한 구조의 성분이 복합된 천연 추출물이 혁신적 신약 개발로 이어질 것이라는 아이디어는 믿기 어렵다.

미 FDA가 2004년 가이드라인을 설정한 식물성 약(botanical drug product)은 한국의 천연 추출물 신약과 유사하나 보완대체의학(CAM) 또는 식품보충제(dietary supplement)로 오래 사용되어 일정 안전성이 보장되는 경우 신화학물질(NCE, new chemical entity)에 적용되는 약 허가 단계를 완화한다는 것 외에 특별한 의미가 있지 않다. 이 책에서는 한국의 천연물 신약이 고정복합원칙(fixed combination principle) 등 제반 약 과학의 기본을 무시하였음을 분석하였다.

2. 정부의 의약품 관리

물질 특허가 도입된 지난 25년간 한국 제약기업의 발전을 정체시킨 요인이 정부의 약 허가와 관리 기준의 문제임을 이 책의 초판 저자 서문에 이렇게 기술하였다. “기업의 발전에는 튼튼한 디딤돌을 짚고 뛰어넘어야 할 일련의 속도 제한 단계가 있다. 이 단계를 거쳐 정상까지 올라 국제적 기업으로 성장할 것이다. 혈우병 환자의 불행은 정부와 기업이 취약한 과학적 토대를 설정하고는 무리하게 단계를 돌파하려는 데에서 발생한 문제라고 진단한다.”

약 개발은 과학과 기술의 제약과 일정 기준을 설정하여 약을 허가하는 제약 관리의 총체적 능력에 대한 것이다. 이 책에는 정부의 약 판매 허가 기준이 20여 년 전이나 지금이나 큰 차이가 없고 낮은 기준에 안주하는 기업의 실상이 다수 예시되어 있다. 그러면서 기업과 정부의 신약 개발의 전망은 어설프다. 이것이 초래하는 문제는 ‘한국 제약의 지평’ 부분에도 기술되었으나 ‘제약, 혈액제제, GMP'의 혈우병 치료제로 인한 바이러스 감염 사건에서 선명하게 드러난다.

1990년대 초까지 국내에서는 민감도 80% 가량의 시약이 에이즈 바이러스(HIV) 감염 검사에 이용되었다. 이것은 1980년대 말 외국에서 사용되던 민감도 97% 정도의 시약과는 커다란 차이가 있다. 2002년부터 2005년 핵산(증폭)검사(NAT)가 도입되기 전까지 사용된 4세대 HIV 항원/항체 검사 시약은 3세대 항체 검사 시약보다도 검출력이 떨어지는 문제가 발견되었다. 모두가 기업체의 검사 시약 제조 능력의 문제이다.

정부가 외국과 같이 바이러스 검사 시약을 의약품으로 간주하여 안전성과 유효성 자료를 제출하도록 하여 그 자료를 평가하여 허가했다면 이런 문제는 발생하지 않았을 것이다. 이러한 시약으로 인하여 기업체의 원료 혈장 풀에는 바이러스 오염 혈장이 혼입되었을 것이다. 정부에서는 2000년경 원료 혈장(풀)에 NAT를 도입하도록 하였으나 기업 현장의 NAT의 민감도는 바이러스가 섞여도 검출을 보장하기 어려운 수준이었다. 이것은 또한 외국에서 정부가 NAT에 반드시 일정 민감도를 규정하는 것과는 다르다.

그래서 제조공정에는 바이러스 오염 혈액이 섞여 들어갔을 것이다. 그 다음 바이러스 불활화 공정(S/D 공정)에서 바이러스가 제거되는지의 문제에서 외국에서는 혈액제제의 허가에 바이러스 불활화 검증(밸리데이션) 자료를 제출하도록 규정하나 국내에는 그런 규정이 없다. 심지어 정부는 2003년 설혹 바이러스 오염혈액이 제조공정 단계에 들어가도 최종 제품을 방출할 수 있다는 규정을 만들었다. 미국과 유럽의 의약품 허가기관이 마찬가지 규정을 채택하고 있다는 등 기업에서 주장하는 근거가, 자료 자체를 제대로 해석하지 못한 수준이라는 것은 놀라운 사실이다.

이 책에서는 혈우환자의 에이즈 감염에 대한 역학적, 분자생물학적 연구 조사의 내용을 분석 평가하였으며 바이러스 불활화 실패를 기업이 자체적으로 불활화 공정을 개선했다는 1991년 중반 이전의 GMP의 실패로 지목하였다. 그럼에도 2000년대로 들어와서도 기업과 정부의 GMP에 대한 이해의 부족은 그 동안 외국과는 달리 향상된 GMP 규정의 채택은 물론 관련 규정하의 실사조차 제대로 이뤄지지 않은 문제와 관련되어 있다.

불활화 공정에도 불구하고 바이러스 감염 사고가 일어난 예는 항상 그 원인이 원료에 바이러스가 혼입된 상태에서 공정상 불활화 기대치를 잘못 설정하였거나 불활화 공정의 부분적인 실패에 기인한 것임을 발견한다. 따라서 외국에서는 GMP에서 바이러스 불활화 밸리데이션을 강조하고 나아가 그 이전 단계의 원료 혈장에서 후에라도 바이러스 오염이 조금이라도 발견되면 그 제품을 추적 폐기하는 것을 환자를 위한 최선으로 간주한다. 이 제약의 안전 개념은 바이러스를 눈으로 보아서가 아니라 과학적 추론의 신뢰성에서 나온 것이다.

3. 제약 기업인의 경영 철학

최종 신약 개발의 주체는 제약기업이며 제약 기업인의 약에 대한 인식과 경영 철학이 신약 개발의 성공을 결정짓는 가장 중요한 인자일 것이다. 이들은 그 기업의 이념을 “우수한 의약품을 생산하여 국민의 건강을 지킨다”고 하나 세월이 흐른 지금 우수한 의약품이 안전성, 유효성에서 기존의 약보다 장점이 있는 약이어야 하며 그러한 약이어야 경쟁력을 갖추어 글로벌 시장에 진출할 수 있다는 구체적인 생각을 갖고 있는지 의문이 있다.

한국 제약기업의 영세성은 연간매출(2011년도, 억원)로 보아 동아제약(9,073), 대웅제약(7,066), 녹십자(6,989), 유한양행(6,677), 한미약품(5,125)에 나타나 있다. 연간 매출 10억달러에 이르는 기업이 없다. 같은 해 세계 1위의 화이자의 매출은 674억 달러이며 2010년 세계 50대 제약기업에는 일본 기업(순위, 매출)이 다케다(14위, 158억 달러)에서 다이쇼(46위, 28억 달러)에 이르는 10개가 올라 있다.

제네릭 기업이라도 1984년 설립된 인도의 닥터레디스만해도 연간 매출규모 16억 달러(2010-2011)이며 이중 50% 이상이 미국과 유럽 시장에서 나왔다. 이들은 계속 바이오시밀러 등 제네릭 시장을 확보하기 위해 글로벌 제약 기업과 경쟁하고 있다. 한국 제약의 현 상황은 그 동안 외국의 오리지널을 라이센싱하고 제네릭으로 영업을 해 온 기업의 실상이다. 그것도 그런 규모의 제약에 안주하여 과장 광고와 리베이트로 영리적 목적을 추구한 결과물이다.
녹십자 경영인의 문제는 본래 책의 초판에서 바이러스 감염 사건의 본질을 확인하기 위해 한 단원으로 기술되었으나 이 책에서는 일부를 정리하여 서문에 포함시켰다. 녹십자는 한국의 대표적인 생물의약품 기업이다. 그러나 곳곳에서 발견되는 약의 과학성에 대한 이해의 부족, 그리고 뒤에 설명할 것이나 한국혈우재단과의 관련성에서 리베이트 기업보다도 심각한 문제를 안고 있다.

저자는 이들과 대조적으로 1900년대 상반기 Merck의 기틀을 마련한 Geroge W. Merck의 경영철학을 소개하려고 한다. 1990년대만 해도 세계 제1의 제약기업이던 Merck는 인수 합병으로 규모를 불리지 않은 채 2010년 세계 7위, 440억 달러의 매출을 기록한 기업이다. 그가 “우리는 약이 환자를 위한 것임을 잊어서는 안 됩니다. 그것은 이익을 위한 것이 아닙니다. 이익은 자연히 따릅니다. 우리가 이 사실을 명심하는 한 이익은 반드시 나타납니다."라고 한 말에는 한 기업의 경영인이 인도하는 약 연구자와 구성원의 자세가 나타나 있다.

이제 1980년대 말 에이즈의 유행 가운데 녹십자에서 환자를 병으로 고통 받는 자신의 자식이라고 생각했다면 원료 혈액에 에이즈 감염자의 혈액이 섞일 가능성을 하나의 가능성까지 염려했을 것이다. 녹십자 혈액원에서는 에이즈 위험 인자를 가진 매혈자를 배제하려는 노력과 함께 에이즈 진단 시약의 위음성과 특히 항체가 검출되지 않는 윈도 기간에 대한 대비를 마련했을 것이다. 그래서 채취한 혈장을 두서너 달 보관하여 같은 매혈자가 어느 때 에이즈 양성 반응이 나타나면 그 이전의 보관 혈장을 폐기했다면 칭송받는 기업이 되었을 것이다.

기본적인 과학적 인식만 가졌어도 이렇게 해야 했을 것인데, 이 기업체가 환자를 기업 경영의 부가물로 여긴 사례를 보여주려고 한다. 1992년 혈우병 환자들 사이에서 집단적으로 에이즈가 발생했을 때 혈우병환자모임의 한 간부는 환자들에게 이제는 수입약품을 사용하지 않으면 죽어갈 수밖에 없다는 요지의 서신을 발송하였다. 이 서신에 대해 녹십자는 “그런 일이 없는데 후진국민의 피를 밀수입해 와서 약품을 생산하고, 녹십자가 제조.공급한 혈우병 치료제는 전 세계적으로 공인된 TNBP 공법을 사용하여 제조한 것이므로 에이즈나 C 형 간염 등에 감염될 우려가 없었는데도”라고 하며 그를 명예 훼손으로 고소하였다.

그 환자는 구속 기소되어 징역 1년 6개월에 집행유예 2년을 선고받고 얼마 지나지 않아 사망하였다. 에이즈 집단 발생이라는 삶과 죽음의 기로에서 동료 혈우환자에게 절망의 서신을 발송하였다는 이유로 혈우환자의 몸으로 감옥에 갇혀 재판을 받은 것이다. 혈우환자는 녹십자의 약을 사용하는 환자이다. 이때 자신의 업에 대해 자부심을 가진 기업인이라면 이것이 오해라고 실제 혈장을 수집하는 절차와 제품의 제조과정을 보여주려고 하는 모습이어야 할 것인데, 어째서 그 병약한 환자를 고소하였는지 이해하기 어렵다.

그러면서 지금 녹십자는 그를 고소한 것은 녹십자의 명예와 신용을 회복하기 위한 적법하고도 정당한 권리행사였고 형사처벌도 모두 적법 절차에 따라 이뤄졌다고 한다. 그후 2002.3. 녹십자는 에이즈에 감염된 매혈자의 혈액이 혈우환자의 에이즈 집단 감염의 원인일 가능성이 있다는 울산의대 조영걸 교수가 발표한 논문이 회사의 명예를 훼손했다며 무려 15억원의 손해배상청구소송을 제기하였고 1심에서 패소했을 때 강제집행까지 시도했다는 소리가 들린다.

4. 제약기업의 인식의 변화

다행히도 상급 법원은 조 교수의 손을 들어주었으나 이번에는 녹십자는 억울하여 소송을 제기하였다고 말하고 있다. 녹십자의 어떠한 가치가 삶을 절규하는 환자를 감옥에 가두며 적법 절차를 말하고 에이즈의 감염 경로를 밝히려는 연구에 차압딱지를 부쳤다가 억울함을 풀기 위해서라고 말하도록 하였는지 이해가 되지 않는다. 그리고 이제 혈우환자의 바이러스 감염이 녹십자의 책임임이 법적으로 밝혀진 지금도 녹십자에서 설립하여 지원하고 있는 한국혈우재단의 운용에는 같은 문제가 내포되어 있다.

세계 각국에는 혈우환자 지원 단체인 혈우재단이 조직되어 있다. 이들과 마찬가지로 치료제로 인한 환자의 바이러스 감염에 대처할 곳이 한국혈우재단이라는 사실만이 아니다. 이들은 재단의원을 통해 처방을 독점하고 있으며 심지어 진료목적과도 배치되게 녹십자의 편의를 도모한다는 비판이 제기되었다. 환자의 치료 환경을 개선하기 위해 노력해야 할 혈우재단의 이러한 운용은 기타 치료센터의 유지, 향상을 어렵게 만들며 새로운 치료제의 도입과 치료제의 경쟁적인 가격 형성을 막는 요인이 된다.

우수한 신약 개발은 연구문제 발견에 남다르고 또한 그 문제를 해결할 좋은 아이디어를 가진 약 과학자들이 끈기 있게 창의성을 발휘하여 새로운 화학물질을 창출하고 임상을 통해 그 유용성을 확인하는 과정이다. 이 모든 바탕에는 깊이 있는 약 과학에 대한 이해뿐만 아니라 인간적인 면, 즉 환자를 위한 마음과 매사 정직하고 객관적으로 사고해야 한다는 무형의 것들이 있다. 제약기업의 경영인에서 구성원에 이르는 이 인식의 변화 가운데 국가 산업에도 기여할 명실상부한 신약 창출이 가능할 것이다.

(2013.3. 저자 작성)