Chapter 01 면역계 개관

1. 학습목적
: 면역학의 발전역사와 면역반응의 특성을 이해하고 면역이론을 의학에 이용한다.

2. 학습목표
1) 면역반응의 특징을 설명한다.
2) 선천면역과 후천면역을 비교, 설명한다.
3) 체액성 면역과 세포성 면역의 특성을 비교한다.
4) 면역반응에 관여하는 면역세포와 단백분자들을 설명한다.

1. 역사
1) 라틴어 immunitas는 고대 로마에서 시민으로서 가져야 하는 여러 의무와 법적 기소로부터 면제되는 것을 뜻하며 여기서 유래한 면역능(immunity)은 감염성 질병으로부터의 보호를 의미한다.
2) 역사적으로 면역능에 관한 최초의 기술은 펠로폰네시아 전쟁을 기록한 역사학자 투시디데스(Thucydides)이다. 그는 BC 430년 그리스 아테네에서 유행한 ‘역병(plague)’ 환자를 돌볼 수 있는 사람은 역병을 앓다가 회복된 사람뿐이었다고 하였다.
3) 15세기경 중국과 터키에서는 천연두(small pox)를 예방하기 위해 천연두로부터 회복된 환자의 피부에 생긴 부스럼으로부터 만든 가루를 코로 흡입하게 하거나 피부를 절개하여 접종하였다. 이러한 마마접종법은 인류최초의 백신접종법(vaccination)이다.
4) 1798년 영국의 임상의인 에드워드 제너(Edward Jenner)는 우두(cow pox)를 앓고 난 사람은 결코 다시 심한 천연두에 걸리지 않는다는 것을 관찰하고, 우두의 농포에서 추출한 물질을 8세 소년의 팔에 접종하여 면역능을 유도하면 천연두가 발병하지 않는다는 것을 발견하였다. 이러한 제너의 우두접종법은 천연두를 방지하는 가장 효과적인 방법으로 널리 인정받게 되었다.
5) 천연두 이외의 감염질환에 대한 면역학적 예방법은 제너의 우두접종 이후 약 100년 뒤에 파스퇴르(Louis Pasteur)에 의해 이루어 졌다. 그는 닭 콜레라 원인균을 연구하던 중, 여름휴가로 오래 방치된 세균배양액을 접종하면 일부 닭에서 증상은 나타나지만 죽지 않았으며, 이 닭에게 새로 배양한 세균액을 접종해도 증상 없이 완전히 예방된다는 사실을 관찰하였다. 따라서 파스퇴르는 병원체가 오래 배양되면 병독력이 약화되고 이러한 약독화 균주(attenuated strain)는 감염질환의 예방에 사용할 수 있다고 주장하였다. 그리고 이 약독화 균주를 제너의 우두접종법을 기려 백신(vaccine, 라틴어에서 소를 의미하는 vacca에서 따옴)이라고 명명하였다.

2. 선천(자연)면역과 적응(특이)면역 (표 1-1)
면역은 생체가 병원균과 같은 외부의 침입으로부터 숙주를 보호하는 역할을 담당하며 미생물에 대한 방어는 초기의 선천면역 반응과 후기의 적응면역 반응에 의해 매개된다. 선천면역과 적응면역사이에는 두 가지 중요한 연결점이 있다. 첫째, 미생물에 대한 선천면역 반응은 적응면역 반응을 유발하여 적응면역 반응의 특성에 영향을 미친다. 둘째, 적응면역 반응은 선천면역 방어기전의 항미생물 활성을 증가시키며 미생물을 제거를 위한 선천면역의 실행기전도 이용한다.

1) 선천면역 (innate immunity)
① 특성 - 선천면역은 항원에 노출되기 이전부터 가지고 있는 면역방어기전으로 구성되며, 미생물간의 미세한 차이를 구별하는 능력이 제한되어 있고, 반복적인 감염에 대해 증강됨이 없이 동일한 방식으로 반응한다.
② 구성
㉮ 상피와 상피 표면에서 분비되는 항미생물 물질과 같은 물리적 및 화학적 장벽
㉯ 포식세포(호중구, 대식세포)와 자연살해(NK) 세포
㉰ 보체계의 구성 성분과 염증반응을 매개하는 혈액단백질
㉱ 선천면역에 관여하는 세포활성을 조절하는 사이토카인
③ 의의
선천면역은 관련 미생물들의 공통적인 구조에 의해 자극되며, 미세한 차이는 구별하지는 못한다. 선천면역은 미생물에 대한 방어의 제 일선을 담당한다. 뿐만 아니라 적응면역반응을 유도하는 데에도 중요한 역할을 한다.

2) 적응면역 (adaptive immunity) [= 특이면역 (specific immunity)]
(1) 특성
선천면역 반응을 증진시켜 외부에서 들어오는 항원의 제거를 더욱 용이하게 한다. 항원에 추가적으로 노출되는 경우 더욱 강력한 반응을 할 수 있는 ‘기억’ 능력을 가지고 있다. 각기 다른 미생물과 거대분자들을 구별해낼 수 있는 정교한 특이성을 가지고 있기 때문에 적응면역을 특이면역(specific immunity)이라고도 한다.
(2) 구성
림프구 (lymphocyte)와 림프구의 생산물질인 항체(antibody)가 담당한다.
◆ 적응면역 반응을 유발하거나 혹은 이러한 반응의 표적이 되는 외래 물질을 항원 (antigen)이라 한다.

3. 적응면역 반응의 유형
1) 적응면역의 구성요소
(1) 체액성 면역(humoral immunity)
체액성 면역은 혈액 내 항체(antibody)라 불리는 분자에 의해 매개되는데, 이는 B 림프구에 의해 생성되어 분비된다. 항체는 미생물 항원을 특쳀적으로 인식하여 그 미생물의 감염성을 중화시키고 다양한 실행기전에 의해 표적 미생물을 제거한다. 체액성 면역은 세포 바깥에 있는 미생물 및 독소에 대한 주된 방어 기전이다.
(2) 세포매개 면역(cell-mediated immunity) = 세포성 면역
세포매개 면역은 T 림프구에 의해 매개된다. 바이러스나 일부 박테리아와 같은 세포내 미생물은 대식세포 및 다른 숙주 세포 내에서 항체와 접촉 없이 생존하고 증식할 수 있다. 그러한 감염에 대한 방어는 세포매개 면역이 담당하여, 대식세포 내에 있는 미생물을 파괴하거나 혹은 감염된 세포를 사멸시킨다.

2) 적응면역의 종류
(1) 능동면역(active immunity)
능동면역(active immunity)이란 외래 항원에 노출됨으로서 유발되는 면역의 형태를 뜻하는데, 이는 개체가 접종된 항원과 반응하는데 능동적인 역할을 수행하기 때문이다. 특이적으로 면역 접종된 개체의 혈청이나 림프구를 다른 개체로 옮겨주면 면역반응도 전달 될 수 있는데 이를 입양전달(adoptive transfer)이라 한다.
(2) 수동면역(passive immunity)
입양전달을 받은 수용자는 이전에 특정 항원에 노출된 적이 없어도 그 항원에 대한 면역반응이 유발되어 그 항원과 반응하게 된다. 이러한 형태의 면역을 수동면역 (passive immunity)라 한다. 수동면역 접종은 능동면역 반응이 일어날 필요가 없이 신속한 저항력을 갖게 하는데 유용한 방법이다. 수동면역의 예로는 모체의 항체가 태아로 전달되어 신생아로 하여금 감염원과 대항할 수 있게 하는 경우나 면역 접종된 동물로부터 얻은 항체를 투여함으로써 치명적 감염으로부터 생명을 구할 수 있는 경우를 들 수 있다.

4. 적응면역 반응의 주요 특성
외래 항원에 대한 모든 체액성 및 세포매개 면역반응은 이러한 반응을 매개하는 림프구의 특성을 반영하는 많은 기본적인 특성을 갖고 있다.

1) 특이성과 다양성
면역반응은 특정 항원에 대해 특이적으로 일어난다. 단일의 복합 단백질, 다당류, 혹은 기타 거대분자에서 각기 다른 구조적 성분들에 대해 특이적이다. 각 림프구에 의해 특이적으로 인식되는 항원의 부위들을 결정기(determinant) 또는 에피토프(epitope)라 부른다. 이 미세한 특이성은 각 림프구가 각기 다른 항원 사이의 미세한 구조적 차이를 구별할 수 있는 막 수용체를 발현하기 때문이다. 각기 다른 특이성을 갖는 림프구의 클론이 개체 내에 존재하면서 외래 항원을 인식하여 이와 반응할 수 있다. 이 개념은 클론선택설(clonal selection hypothesis)의 기초적 이론이 되었다.
개체 내 림프구가 갖는 항원 특이성의 전체 수, 즉 림프구 레퍼토리(lymphocyte repertoire)의 크기는 엄청나다. 포유류 면역계는 107~109 개의 각기 다른 항원결정기를 구별하는 것으로 추측된다. 림프구 레퍼토리의 이러한 다양성은 항원에 대한 림프구 수용체의 항원-결합 부위의 구조적 변이성에 의한 결과이다.

2) 기억성
면역계가 외래 항원에 재차 노출되면 그 항원에 대해 반응하는 능력이 증강된다. 두 번째 항원노출 반응을 이차면역반응이라 하는데, 일차 면역반응보다 항원에 대해 반응하는 능력이 증진된다(그림 1-1). 면역기억은 항원에 대한 노출이 그 항원에 특이적인 림프구의 클론을 확장시키기 때문이다. 항원자극을 받은 림프구로부터 생긴 기억세포들은 장기간 생존하며, 이러한 기억세포는 이전에 그 항원에 노출된 적이 없는 미감작 림프구에 비해 그 항원을 제거하는 데 훨씬 효율적인 특별한 특성을 갖는다.

3) 전문화
면역계는 미생물에 대한 방어기전의 효율을 극대화시키기 위하여 각기 다른 미생물에 대해 독특하게 반응한다. 따라서 체액성 면역과 세포매개 면역반응이 각기 다른 종류의 미생물 혹은 각각의 감염단계에 따라 특이적으로 야기되는데, 각 유형의 면역반응은 각 부류의 미생물로부터 숙주를 효율적으로 방어한다.

4) 자기 제한
모든 정상적인 면역반응은 항원에 의한 자극 이후 시간경과에 따라 감소되며, 그 후에 항상성(homeostasis)을 유지하는 기본 수준으로 되돌아간다(그림 1-1 참조). 항원에 의해 유발되는 면역반응은 그 항원을 제거하는 기능을 갖기 때문에, 면역반응이 진행됨에 따라 림프구 활성화를 위해 필요한 항원자극이 제거됨으로써 항상성이 유지되는 것이다.

5) 자기에 대한 무반응성
모든 정상 개체 내 면역계의 놀랄만한 특성 중 하나는 외부의 이물질에 대해서는 면역반응을 일으키나 자기(자신)항원에 대해서는 면역반응을 일으키지 않는다는 점이다. 이러한 자기관용(self-tolerance)은 여러 기전에 의해 유지되는데 여기에는 자기항원에 대한 수용체를 발현하는 림프구를 제거하는 것, 혹은 자기항원과 만난 림프구로 하여금 기능적 불활성화를 유도하거나 자극 받지 못하게 하는 것 등이 포함된다. 자기 관용이 비정상적인 경우에는 자기 항원에 대한 면역반응을 유발하며, 이를 자가면역질환(autoimmune disease)이라 한다.

5. 적응면역계의 세포 성분
면역계의 주된 세포는 림프구, 항원제시세포 그리고 작동세포이다. 림프구는 외래 항원을 특이적으로 인식하고 이에 반응하는 세포로서, 체액성 및 세포성 면역의 매개자이다. B 림프구는 항체를 생산할 수 있는 유일한 세포로 체액성 면역의 매개자로서 기능한다. 세포 매개 면역의 주요 세포인 T 림프구는 세포 내 미생물 항원을 인식하며 이들 미생물 혹은 감염된 세포를 파괴하는 기능을 갖는다. T 림프구는 기능적으로 구별되는 집단으로 구성되는데, 크게 보조 T 세포(helper T lymphocyte)와 세포 용해성 혹은 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte)가 있다. 보조 T 세포는 항원 자극에 반응하여 사이토카인을 분비하여 B 세포, 포식세포, 다른 백혈구를 포함하는 세포뿐만 아니라 T 세포의 증식과 분화를 자극한다. 세포독성 T 세포는 바이러스 혹은 기타 세포 내 미생물에 감염된 세포와 같은 외래 항원을 세포 표면에 표현하는 세포를 선택적으로 죽인다.
항원제시세포 (antigen presenting cells, APCs)는 외부 환경으로부터 들어온 미생물 항원을 포획하여 이들 항원을 림프기관으로 운반하고, 면역 반응이 일어나도록 미감작 T 림프구에 그 항원을 제시하는 역할을 담당한다. 가장 고도로 전문화된 APC에는 수지상세포가 있다.

6. 적응면역 반응의 단계
적응면역 반응은 3 단계, 즉 항원의 인식단계, 림프구의 활성화 단계, 그리고 실행단계로 구분되며 이후에 항상성으로의 복귀 및 기억의 유지가 뒤따르게 된다.

1) 항원의 인식(recognition phase)
각 개체들은 무수히 많은 클론으로부터 파생된 림프구들을 가지고 있다. 각 클론은 각기 다른 항원 결정기를 인식하고 항원이 침입하게 되면, 이미 존재하고 있는 특정 클론이 선택되어 활성화된다. (클론선택설)

2) 클론 선택설(clonal selection hypothesis) (그림 1-3)
1955년 닐스 전(Niels Jerne)에 의해 처음 제안되고 1957년 맥파레인 버넷 (Macfarlane Burnet)에 의해 어떻게 면역계가 대단히 많은 수적 다양성을 갖는 항원을 인식할 수 있는지를 설명하는 가설로 체계화되었다. 개체는 많은 클론으로부터 유래된 림프구를 가지고 있으며, 각각의 클론은 하나의 전구세포로부터 생겨난 것으로 각기 다른 항원 결정기를 인식하고 반응할 수 있다. 항원은 이미 존재하고 있는 특이 클론을 선택하여 그것을 활성화시킴으로써 증식하게 하고 작동 세포와 기억세포로 분화한다.
다양한 수용체와 특이성을 가지고 있는 B 세포와 T 세포는 항원에 노출되기 이전에 존재하고, 다른 특이성을 갖는 클론들이 서로 다른 항원에 의해 선택적으로 활성화된다는 증거
- 한 개체가 여러 가지 항원으로 면역되면 그 개체에서 분리된 각각의 활성화된 B 세포는 오직 하나의 항원에만 특이성을 갖는 수용체만을 발현한다.
- 다른 항원은 서로 다른 림프구와 결합하며 구조적으로 서로 다른 종류의 외래 항원은 결코 같은 림프구에 결합하지 않는다.

3) 림프구의 활성화(active phase)
항원인식 이후에 림프구에서 일어나는 반응이며 림프구의 활성화에는 두 가지 독특한 신호를 필요로 한다. 첫째는 항원의 존재이며, 둘째는 미생물 또는 미생물의 산물에 대한 선천면역반응의 성분이다. 이 개념을 림프구 활성화의 두 신호 가설(two-signal hypothesis)라 한다. 항원과 두 번째 신호에 반응하여 림프구는 새로운 단백질을 합성하며, 세포를 증식시키고, 기억세포와 실행세포로 분화한다.

4) 실행단계(effector phase) : 항원의 제거
면역반응의 실행단계에서 항원에 의해 특이적으로 활성화된 림프구는 그 항원을 제거하는 기능을 실행한다. 항체와 T 림프구는 각각 세포 외 및 세포 내 미생물을 제거한다. 항체와 T세포가 갖는 이러한 기능은 종종 다른 비-림프구성 실행세포 그리고 선천면역에서도 작동하는 방어기전의 참여를 필요로 한다(호중구, 단핵식세포, 보체, 식세포, 비만세포, 염증을 중재하는 백혈구).

5) 항상성 : 면역반응의 감소
면역반응의 후기에, 면역계는 기본 상태로 되돌아가는데, 이는 주로 항원에 의해 자극되어 증식한 림프구 대부분이 세포사멸(apoptosis)로 죽기 때문이다. 이 이유는 림프구의 생존이 항원과 항원에 의해 유도되는 성장인자에 의존적인데 면역반응이 항원을 제거함에 따라, 림프구의 성장에 필수적인 자극이 없어지기 때문이다.

의학은 항상 변화하는 과학(ever-changing science)이며, 의학 분야 중에서도 알레르기 및 임상면역학 분야가 가장 빠른 속도로 변화되는 것 같다. 1980년대 초부터 창궐하기 시작한 20세기의 흑사병 후천성면역결핍증을 정복하기 위한 각고의 노력이 진행되면서부터 임상면역학이 획기적으로 발전하게 되었고, 지금도 하루가 다르게 눈부신 발전을 거듭하고 있다. 따라서 이 분야를 따라잡고 깊이있게 공부하기 위해서 “알레르기 및 임상면역학”이라는 새로운 교과목과 이에 맞는 이 교과서가 필요하게 된 것이며, 이 분야에 오랜 임상 경험을 가지고 깊이있게 연구 활동을 활발히 하고 있는 여러 교수들이 최신 지식을 요약 집필하여서 이 책이 학습에 크게 도움이 될 것으로 기대한다.<br/> 기초면역에 관한 깊은 지식은 기초학 분야에서 꼼꼼하게 더 공부할 것이며, 이 책에서는 기초면역은 임상에 긴요한 부분만 간략하게 다루었다. 면역학적 방법을 이용한 여러 가지 검사에 대해 이해하고, 면역 강화에 의한 질병의 예방과 선천성 면역결핍과 관련된 질환을 공부한다. 문명화 및 감염질환 감소와 더불어 아토피가 인구 중 반절 이상으로 많아지는 등 알레르기와 류마티스질환이 지난 20여년 사이에 급격히 증가되었는데, 조절 T림프구에 의한 면역 관용(tolerance) 단계로의 성숙이 되지 못한 때문이라는 위생/故友가설(hygiene/old friends hypothesis)이 설득력 있는 기전이라 생각된다. 이 책에서는 면역 관용 이상에 의한 이러한 임상질환을 중심으로 하였고, 임상면역의 꽃이라고 할 수 있는 장기 이식면역에 대해서 마지막에 간략히 다루었다.<br/> 본서가 관련학문을 연구하는 또한 학습하는 모든 분들에게 좋은 지침서가 되기를 기원한다.