1835년 강건하고 낙천적인 요한 부덴브로크(1세)는 두번째 부인 안토아네트와 함께 새로 입주한 멩 가의 집에서 가족 및 친지와 함께 파티를 연다. 그 자리에 아들인 요한 부덴브로크 영사(2세),그의 아내 엘리자베트 영사 부인,그들의 세 자식들인 토마스,크리스찬,토니, 그리고 빈곤한 방계 친척인 클로틸데 등이 참석한다. 이어서 영사의 막내딸 클라라가 태어난다.
부인 안토아네트가 사망하자 요한 부덴브로크는 급격히 몸이 쇠약해져 사업에서 손을 떼고 1842년에 사망한다. 아버지가 사망한 후부터 영사는 장남 토마스를 회사일에 참여시킨다. 그는 약간 섬세하고 예술적인 면이 있지만 건강한 시민 의식을 갖고 있다. 반면에 경솔한 성격의 크리스찬과 고상한 척하는 허영심을 지닌 토니는 부모에게 여러 가지 걱정을 끼친다. 그래서 영사 부부는 그녀를 일년 동안 바이히브로트의 기숙사에 보내기로 결정한다.
토니가 기숙사에서 돌아온 직후 함부르크 출신의 그륀리히가 부덴브로크 가에 나타난다. 멋쟁이에다 알랑거리는 말을 잘하는 그는 영사 부부의 호감을 산다. 영사는 그륀리히가 토니한테 청혼한 사실을 알자 그와 혼인을 맺는 게 득이 될 것 같아 토니에게 결혼할 것을 강권한다. 하지만 토니는 결정을 못 내리며 망설인다. 그녀는 일단 마음을 가라앉히려고 트라베뮌데의 슈바르츠코프 댁에 머물다가 처음으로 진정한 사랑을 체험하며 달콤한 몇 주를 보낸다.
그녀가 사랑한 남자는 충직한 수로 안내인의 아들로, 의과 대학에 다니는 모르텐이다. 그는 혁명에 열광하고 구제도의 타파를 역설하는 진보적인 학생이다. 하지만 그 소식을 들은 그륀리히가 찾아와 훼방을 놓는 바람에 토니의 사랑은 깨지고 만다. 결국 토니는 한편으로는 절망해서, 다른 한편으로는 강력한 가문 의식 때문에 구혼을 받아들이기로 결정한다. 거기에는 그륀리히와 결혼함으로써 자신이 고상한 생활을 할 수 있으리라는 기대감이 들어 있다. 약혼식과 결혼식은 아주 성대하게 치러진다. 결혼한 지 일년 후 함부르크에 사는 그륀리히 부부 사이에 딸 에리카가 태어난다.
하지만 곧 그륀리히는 엉터리 사기꾼임이 드러난다. 그가 완전히 파산하자 영사는 딸 토니와 손녀 에리카를 데리고 집으로 돌아오고 토니는 이혼한다. 토니는 이러한 모든 일을 겪으며 슬퍼하지만 여전히 자신의 가문에 대해 자부심을 느낀다. 이혼 후에 그녀와 아버지의 관계는 좀더 긴밀해진다. 지나친 긴장으로 몸이 쉬 늙어버린 영사는 몸이 병약해져 1855년에 심장발작을 일으켜 죽고 만다.
그후 그의 아들 토마스가 회사를 떠맡으면서 분위기가 쇄신된다. 말할 수 없을 정도로 부지런한 그는 모든 일에 정확하고 빈틈이 없다. 반면 그의 동생 크리스찬은 점점 더 우울증과 불안에 시달리며 경거망동한다. 그는 잠시 회사일에 참여하지만 토마스에 의해 곧 쫓겨나고 만다. 그러는 사이에 진지하고 신심이 깊은 소녀로 자란 클라라는 목사 티부르치우스와 결혼한다. 그러나 클라라는 결혼 생활에서 아이를 얻지 못한 채 몇 년 후에 뇌막염으로 죽고 만다.
토마스는 신경이 예민하고 예술가적인 천성을 지닌 게르다 아놀트선과 결혼한다. 토니도 꾸밈없고 소박한 뮌헨 남자 페르마네더와 다시 결혼한다. 하지만 그는 일해서 성공하려는 생각은 하지 않고 빈둥빈둥 놀면서 집세로 하루하루를 살아가려는 게으르기 짝이 없는 인물임이 밝혀진다. 두번째 결혼도 실패로 끝낸 토니는 에리카를 데리고 친정으로 되돌아온다. 에리카는 화재 보험 회사 사장인 바인센크와 결혼하지만 그마저도 불행하게 끝난다. 바인센크는 횡령죄로 몇 년 동안 수감 생활을 하다가 풀려나서는 어디론가 흔적도 없이 사라져버린다.
토마스와 게르다 사이에는 섬세하고 병약한 기질의 요한(하노)이 태어난다. 그러는 사이에 토마스는 시의원이 되어 어부 골목에 호화스런 새 집을 건축하고 창사 백주년을 축하한다. 하지만 지나친 긴장과 부담감으로 그의 몸은 망가져 일찍 늙게 된다. 그는 자기 자신과 성공에 대한 회의에 사로잡혀 사업에서 많은 손해를 본다. 그의 아들 하노도 육체적으로뿐만 아니라 정신적으로도 극도로 섬약하고 민감해서 그를 실망시킨다.
토마스의 어머니 엘리자베트는 죽음과 사투를 벌이며 힘들게 죽음을 맞이한다. 그러는 사이 어머니의 유산 중 상당한 몫이 클라라의 남편,티부르치우스에게로 넘어가고 부덴브로크 상사는 악화일로를 걷는다. 마침내 멩 가의 집마저 신흥 가문으로 부상한 유능하고 자유주의적인 외지 사람 하겐슈트룀한테 팔린다. 한편 크리스찬은 점점 더 내적인 문제에 깊이 빠져들다가 사업을 망치고 빚만 잔뜩 진다. 그는 어머니가 사망하자 가족의 반대를 무릅쓰고 알리네 푸보겔과 결혼하나 푸보겔은 정신 질환이란 병명을 들어 그를 정신 병원에 수용한다. 이러한 모든 일로 극도의 부담감과 긴장에 시달린 시의원 토마스는 1875년 치과에서 이를 뺀 후 집으로 가는 길에 쓰러져 인생을 마감한다.
그의 유언에 따라 회사는 청산 절차를 밟고 그의 미망인 게르다는 어부 골목에서 살지 않고 좀더 아담한 집으로 이사 가서 하노와 함께 살아간다. 하지만 하노 또한 1877년 열네 살의 나이에 티푸스로 죽고,이로써 부덴브로크 가의 남자는 모두 사라지게 된다. 그후 게르다는 아버지가 사는 암스테르담으로 쓸쓸히 떠난다.