자연 경치가 아름다운 매사추세츠의 농장에서 행복한 어린 시절을 보내고, 서부 매사추세츠 주에서 태어나 뉴햄프셔 대학교를 졸업. 어려서부터 글쓰기를 너무 좋아해 대학교에서 영문학을 전공하고 작가의 길에 들어섰다. 『가을의 여행』, 『그레이스를 위하여』, 『얼굴이 먼저』 등 여러 작품을 발표하며 많은 독자들의 사랑을 받고 있다. 소설을 쓰기 전 신문사와 잡지사에서 일했던 경험이 소설을 쓰는 데 많은 도움을 주었다고 한다. 기자 시절에는 수감 여성에 대한 기획 취재로 1981년도 UPI 버지니아 올해의 저널리스트 상을 수상하기도 했다. 지금은 메릴랜드 주 애나폴리스에서 남편과 두 아이, 그리고 여러 마리의 애완동물과 함께 살고 있다.

러시아 최고의 이야기꾼이자 언어의 마술사로 불리는 레스코프는 1831년 오카강에 접한 러시아 오룔 지방에서 태어나 법원에서 일하다 영국인 숙부가 경영하는 상회의 중개인이 되었다. 종교적인 분위기에서 자란 레스코프는 무엇보다도 러시아 정교 교회와 러시아의 독특한 종교 생활을 묘사한 작가로도 널리 알려져 있다.

열다섯 살에 학교를 중퇴한 후 지방 관청의 서기로 근무하면서 처음으로 당시 러시아의 생생한 현실을 접하게 되었다. 레스코프가 본격적으로 러시아 민중의 삶을 속속들이 파악하게 된 것은, 1857년부터 약 3년간 대부호들의 영지를 조사하는 일을 맡아 러시아 전역을 돌아다니게 되면서였다. 이 때 러시아 지방의 특색을 조사하여 보고하는 일을 맡은 레스코프는 러시아 전국을 돌아다니며 여러 가지 경험들을 하게 된다. 그리고 나중에 그것을 토대로 레스코프는 어떠한 정치적, 문학적 진영에도 합류하지 않고 광활한 국토와 풍속, 만화경과 같은 19세기 후반 러시아 민중들의 다양한 삶을 이념적 여과 없이 ‘사실적으로’ 그려낸다. 이때의 실제적인 경험은 러시아 민중의 삶과 밀착된 작품을 쓸 수 있는 든든한 토대가 되었다.

젊은 시절에는 러시아 전역을 돌아다니면서 각 지역의 방언과 풍속, 서로 다른 종교적·민족적 배경에 대한 지식을 쌓고, 1860년 상회가 문을 닫자 새로운 길을 택한다. 그해 발표한 에세이 「주류업계에 대한 소고」가 유력 문예지인 [동시대인]에 실렸고, 1862년에는 [베크]에 단편 「전소」를 발표하며 작가로 데뷔한다. 1863년 첫 단편 「사향소」를 발표한 후, 1872년 대표작으로 손꼽히는 『성직자들』을 출간함으로써 레스코프는 대중적인 인기를 누리는 작가가 되었다. 이후 검열과 출간 금지 등의 어려움에도 불구하고 꾸준히 작가로서의 경력을 쌓으며 쇼스타코비치에 의해 오페라로 만들어진 『므첸스크의 맥베스 부인』(1865), 『마법에 걸린 순례자』(1873), 『왼손잡이』(1881) 등의 대표작을 발표한다.

1873년 『봉인된 천사』와 『마법에 걸린 순례자』로 작가로서의 입지를 굳혔으며, 1881년에는 지금까지도 러시아인들이 가장 좋아하는 작품 중 하나로 꼽는 단편 『왼손잡이』를 발표했다. 그 외에도 『광대 팜팔론』, 『러시아의 맥베스 부인』, 『매료된 여행자』 등을 발표했다. 『므첸스크의 맥베스 부인』은 자유분방하고 다채로운 문체로 톨스토이로부터 마술사와 같다는 호평을 받았으며, 독특한 구어체와 실험적인 구조 속에 현대 러시아 사회에 대한 통찰을 담은 「왼손잡이」는 러시아인이 가장 좋아하는 작품 중 하나로 꼽힌다. 만년의 그는 독단적이고 화를 잘 내며 훈계를 일삼는 성격 때문에 외롭게 지내다 64세의 나이로 숨을 거뒀다.