1906년 함북 성진군 예동에서 태어났다. 1924년 상경하여 동덕여학교에 편입학, 다시 1925년 숙명여자고등보통학교에 편입학해서 1928년 졸업했다. 같은 해 서울 중앙보육(中央保育)학교에 입학, 1929년 졸업한 후 경남 함안의 함안유치원 보모로 근무했다. 1930년에는 일본으로 건너가 동경 삼하(三河)유치원 보모로 일하면서, 유치진, 김동원 등이 있던 학생극예술좌(學生劇藝術座)에 참여했다. 1931년 일본에서 귀국, 종합지 《삼천리(三千里)》에 입사했다. 같은 해 〈정당한 스파이〉 발표, 이후 〈명일(明日)의 식대(食代)〉(1932), 〈룸펜의 신경선〉(1932) 등을 발표했다. 이 시기 작품들은 경향파 문학의 경향을 보인다. 1934년 프롤레타리아 예술동맹의 강제 해산 및 검거 사건에 연루되어 맹원도 아니면서 유일한 여성 작가로 전북 전주형무소에 수감됐다. 1935년 출옥 후 조선일보사에 입사했다. 1937년 《조광》에 단편소설 〈흉가〉를 발표, 최정희 본인과 많은 최정희 문학 연구자들은 이 작품을 데뷔작으로 인정하고 있다. 이후 〈산제〉(1938), 〈지맥(地脈)〉(1939), 〈인맥(人脈)〉(1940), 〈천맥(天脈)〉(1941) 등을 발표했다. 이 시기 작품들은 주로 여성 문제를 주제로 하여 사회 비판 의식을 드러내고 있다. 1939년 연출가인 남편 김유영이 사망했다. 김유영과는 1931년 결혼 후, 장남 익조를 얻었다. 김유영 사망 후 시인 김동환과 결혼했다. 1942년에는 〈장미의 집〉, 〈야국초(野菊抄)〉등의 친일적인 작품을 쓰기도 했다. 1947년 〈점례〉, 〈풍류 잡히는 마을〉을 발표했다. 1950년 전쟁 중에 남편 김동환이 납북되었다. 1951년 종군작가단에서 종군기자로 활약했다. 1954년에는 서울시 문화위원에 위촉되었다. 1960년 발표한 《인간사(人間史)》에서는 일제 말기에서 4·19혁명에 이르기까지의 격동기를 살아간 지식인의 모습을 비판적으로 그리고 있다. 1969년 한국여류문학인협회장에, 1970년 예술원 회원에 선임되었다. 조연현(趙演鉉) 문학상 운영위원, 한국소설가협회 대표위원으로도 활동했다. 단편집으로는 《천맥(天脈)》(1948), 《풍류 잡히는 마을》(1949), 《바람 속에서》(1955), 《찬란한 대낮》(1976), 《탑돌이》(1976) 등이 있다. 장편소설로는 《녹색의 문》(1954), 《별을 헤는 소녀들》(1962) 등이 있고, 그 외에 동화집, 수필집 등이 있다. 1958년 장편소설 《인생찬가》로 제8회 서울시문화상을, 1964년 장편소설 《인간사》 로 제1회 여류문학상을 받았다. 대한민국예술원상(1972), 3·1문화상(1982)을 받았다. 1990년 노환으로 정릉 자택에서 별세했다. 딸인 지원과 채원은 소설가이며, 김지원은 〈인맥〉에 글을 덧대 최정희 사후 장편소설 《소금의 시간》(1996)을 출간했다.