플로리다 대학원 시절, 미국 현대 단편문학의 거장 레이먼드 카버 등을 사숙(私淑)하며 작가로서 꿈을 키웠다. 그러나 1990년 초까지만 해도 석사 학위를 소지한 작가 지망생이 보스턴에서 할 수 있는 일은 별로 없었기 때문에, 그는 리츠 칼튼 호텔의 주차 요원으로서 일을 하며 틈틈이 글을 쓰기 시작했다. 넉넉하지 못한 환경에서도 그가 오랜 시간의 준비를 거쳐 1994년에 발표한 첫 작품 『전쟁 전 한잔』은 그에게 ‘셰이머스 상’의 영애를 안겨주었고, 이후 『어둠이여, 내 손을 잡아』, 『신성한 관계』, 『가라, 아이야, 가라』, 그리고 『비를 바라는 기도』 등을 연이어 발표하면서 평단의 주목을 끌었다.

2001년 발표한 『미스틱 리버』는 미국 최대 인터넷 서점 Amazon.com의 종합 베스트셀러 1위에 5주 동안 랭크되었다. 그는 이 작품으로 그의 작품은, 세계적인 추리 문학상인 '앤소니 상' 및 '배리 상', 그리고 '메사추세츠 북 어워드 픽션 상'을 수상하였으며, [뉴욕타임스], [퍼블리셔스 위클리], Amazon.com 올해의 책으로 선정되며 평단과 대중의 폭발적인 인기를 동시에 모았다. 『미스틱 리버』는 클린트 이스트우드 감독의 영화로도 만들어져 4000만 달러 이상의 수익과 2004 아카데미 주요 부문 수상을 하였다. 2003년 발표한 『살인자들의 섬』은 기막힌 반전이 힘입어 또다시 [퍼블리셔스 위클리], Amazon.com 의 올해의 책에 선정되었으며, 마틴 스콜세지 감독 레오나르도 디카프리오 주연의 대작 영화 「셔터 아일랜드」로 제작되어 전 세계 3억 달러의 흥행 수입을 거두었다.

책은 국내에서도 10만 부 이상 판매되어 하드보일드 스릴러의 대표적인 작품으로 자리매김하였다. 2006년 그가 직접 연출한 연극 시나리오와 단편을 모은 단편집 『콜로나도』를 출간하였으며, 여기에 수록된 단편은 『올해 최고의 단편들』, 『올해 최고의 추리소설들』에도 수록되었다. 2008년에는 신작 『운명의 날』로 또다시 베스트셀러에 올랐고, 일본의 「이 미스터리가 대단하다」에서 2009 선정작이 되었다. 2012년에 발표한 『리브 바이 나이트 - 밤에 살다』는 그해 [퍼블리셔스 위클리] 선정 올해의 책을 비롯하여 2013년 에드거 상 수상 후보에 오르는 등 큰 인기에 힘입어 「아르고」로 주목받은 감독 밴 애플렉이 영화화하였다. 데니스 루헤인의 작품들은 등장인물에 대한 심리학적 통찰과 멈추지 않고 발전해 나가는 플롯, 그리고 보스턴의 어두운 과거를 훑어 파헤치는 예리한 시선으로 문학적으로 높은 평가를 받고 있다.