1891년 5월 15일 키예프에서 신학대학의 교수인 아버지 아파나시 이바노비치와 어머니 바르바라 미하일로브나 사이에서 7남매의 장남으로 태어났다. 불가코프의 가정은 평범한 지방 소도시의 인텔리 가정이었다. 저녁마다 음악과 책 읽는 소리가 끊이지 않고 크리스마스 파티와 가족 공연으로 시끌벅적했던 그의 집은 미하일 아파나시예비치에게 있어선 언제나 따뜻한 세계로 기억되었다. 이 같은 풍경의 가족 분위기는 이후 그의 소설 ≪백위군≫과 희곡 ＜투르빈가의 나날들(백위군)＞에서 찾아볼 수 있다.

진로를 결정할 당시 불가코프는 문학과 예술로의 길에 대해 고민했지만 결국 의학의 길을 선택하게 된고 제1차 세계대전이 터지자 미하일은 전방의 의무병으로 발령 받아 전쟁터에서 외과 전문의의 지도 아래 수련을 받는 기회를 가진다. 이후 1916년 미하일은 우수한 성적으로 의대를 졸업하고 스몰렌스크의 작은 시골 마을 보건의로 발령 받는다. 갓 의대를 졸업한 신출내기 의사가 시골 벽지로 발령을 받아 크고 작은 수술을 집도하고 환자들을 진료했던 이 시절의 이야기들이 그만의 독특한 유머와 쓸쓸한 어조로 그의 단편집 ＜젊은 의사의 수기＞에 잘 그려져 있다. 불가코프는 조국 전쟁 시절을 키예프에서 보내게 된다. 그는 정치에는 전혀 관심이 없었지만 키예프에서 14번의 정권이 교체되던 시기, 의사라는 이유로 볼셰비키에 의해서, 또 페틀류로프 정권에 의해서 전쟁터의 이곳저곳으로 동원되는 경험을 하게 된다.

그렇게 동원돼 갔던 블라디캅카스에 장티푸스가 도는 바람에 불가코프는 그곳에 발이 묶이게 된다. 단지 굶어 죽지 않기 위해 불가코프는 볼셰비키의 일을 돕게 되는데 그의 일은 볼셰비키적 관점에서 바라본 푸시킨과 체호프에 대한 강연을 준비하고, 지방 극장을 위한 희곡을 창작하는 작업이었다. 불가코프는 이곳에서 국외로 망명할 수 있는 기회를 얻지만, 그는 러시아에 남게 되고 결국 모스크바에 정착하기로 결심한다. 모스크바는 이후 그의 작품 세계를 비롯하여 그의 일생에서 떼려야 뗄 수 없는 공간이 되고 그의 여러 작품들에서 중요한 모티프로 형상화된다.

1921년 불가코프가 아내와 함께 모스크바에 왔을 때 사실상 그의 수중에는 돈이 거의 한 푼도 없었다. 그러나 스탈린의 신경제정책이 실시되면서 1922년 봄부터 불가코프는 ＜구독＞, ＜붉은 신문＞과 같은 모스크바와 레닌그라드의 신문 및 잡지들에 고정적으로 칼럼을 기고하게 된다. 1924년부터 본격적인 문학 활동을 시작해 중편 ≪악마의 서사시≫와 ≪비운의 달걀≫을 완성하고 이후 ≪개의 심장≫, 소설 ≪백위군≫과 이것을 개작한 희곡 ＜백위군＞, 곧 ＜투르빈가의 나날들＞을 창작한다. 모스크바예술극장에서 초연된 희곡 ＜투르빈가의 나날들＞은 단번에 불가코프를 극작가로서 이름을 떨치게 하고 오랫동안 레퍼토리의 부재로 고심하던 예술극장이 체호프 이후로 다시 부활하게 되는 전환기를 맞게 해 주었다. 심지어 스탈린이 이 연극을 15번이나 보았다는 사실은 매우 흥미롭다.

하지만 1930년대 불가코프는 어떤 작품의 출간 및 상연도 모두 금지되는 신세에 놓인다. 불가코프는 ‘국내 망명 작가’로서 굶주림과 죽음을 눈앞에 둔 채 1930년 3월 28일 소비에트 정부를 수신인으로 하는 편지를 보낸다. 스탈린이 직접 불가코프에게 전화를 하고 통화 이후, 그에게는 굶주림을 면할 수 있는 일자리가 주어진다. 그러나 1932년 희곡 ＜투르빈가의 나날들＞의 무대 상연 허가가 난 것을 제외하고 이후로 그의 다른 작품들은 단 한 편도 이후 소비에트 무대에서 상연되지 못했고 한 줄의 글도 출판되지 못했다.

계속되는 상연 금지 명령과 출판 금지 등은 불가코프가 오랜 시간 투병해 오던 고혈압 신장경화증의 병세를 악화시키는 요인으로 작용했다. 이미 1939년 중반부터 의사는 불가코프의 상태가 희망이 없음을 이야기했다. 그럼에도 불구하고 불가코프는 자신의 마지막 작품인 ＜거장과 마르가리타＞에 대한 창작을 계속했고 작업은 그가 죽기 3주 전까지 이어졌다고 한다. 1940년 3월 10일 미하일 아파나시예비치 불가코프는 세상을 떠났다. 그는 모스크바의 노보데비치 수도원에 안장되었다.