1933년 미국 뉴욕 주의 브루클린에서 태어났다. 6세 때부터 올버니에 있는 가톨릭계 학교를 다녔고, 1950년 플래츠버그의 챔플레인 대학에서 수학하다가 미 공군에 지원하여 2년 동안 복무하였다. 이후 지금은 뉴욕주립대학교로 바뀐 빙엄턴의 하퍼 대학에서 학업을 계속하였다. 10대 시절부터 꾸준히 글을 써왔던 그는 200번도 넘는 고배를 마신 끝에 1954년 SF 소설 및 미스터리 픽션 매거진에 단편소설을 발표하며 본격적으로 작가의 길에 들어섰다. 1958년 스코트 메리디스 에이전시에서 프리리더로 일하며 46편의 단편을 집필하였고 그중 27편을 지면에 발표하는 등 왕성한 활동을 하였다.

1960년 첫 번째 장편소설 『머서네리 The Mercenaries』를 발표하며 전업작가로 활동할 것을 선언한 그는 지난 2008년 12월 작고하기까지 48년 동안 리처드 스타크, 앨런 마샬, 새뮤얼 홀트 등 다양한 필명으로 활동하였고, 로렌스 블록과 함께 셀던 로드라는 필명으로 활동하기도 했다. 범죄소설, 특히 코믹 케이퍼 분야에서는 독보적인 존재로 군림하였고, 역사소설, 미스터리 소설, SF 소설, 심지어 레즈비언 로맨스 소설까지 분야를 가리지 않고 백 권도 넘는 작품을 발표하며 대중문학의 거장으로 자리매김했다. 세 부문에 걸쳐 에드거 상을 세 번이나 수상한 두 명의 작가 중 하나이기도 한 그는 1993년 미국 미스터리작가협회로부터 미스터리 작가 최고의 영예인 ‘그랜드마스터’ 칭호를 수여받았다. 2008년 12월 31일 아내이자 작가인 애비게일 웨스트레이크와 함께 멕시코에서 휴가를 즐기던 중 심장마비로 갑작스럽게 사망하였다.

『뉴욕을 털어라(원제 The Hot Rock)』는 도널드 E. 웨스트레이크가 남긴 대표작으로, 1970년 출간된 이래 40여 년 동안 영미 문단에서 호평을 받아온 추리소설계의 전설이라 할 수 있는 작품이다. 특히 한없이 소시민적인 안티히어로 ‘도트문더’는 끊임없이 후속작 출간과 영화화 작업으로 이어지며 독자들의 사랑을 받았다. 이 작품은 1972년 피터 예이츠 감독에 의해 로버트 레드포드, 조지 시걸 주연으로 영화화되어 수많은 웃음과 연민, 공감을 자아냈다.

중앙대학교 연극영화과를 졸업한 후 연극, 영화, TV-CM 감독 등 다양한 활동을 했다. 창작·출판기획·번역 일을 활발하게 했으며, 한국추리작가협회 회원이었다. 번역한 작품으로는 코난 도일의 『셜록 홈즈 전집』, W. S. 베어링 굴드 『베이커 가의 셜록 홈즈』, 퍼시벌 와일드 『클로버의 악당들』, 마쓰모토 세이초 『검은 화집』, 다케모토 겐지 『상자 속의 실낙』, 트리베니안 『메인』, 리처드 닐리 『월터 신드롬』, 아사다 지로의 『지하철』, 히가시노 게이고의 『백야행』, 일본 서스펜스 걸작선, 사사자와 사호의 『미야모토 무사시』, 시바타 레자부로의 『네무리 교시로 무뢰검』과 『비천무』, 마쓰모토 세이초의 『검은 화집』, 마쓰모토 세이초의 『점과 선』, 무라카미 류의 『미소 수프』, 구라시나 료의 『밤의 사교학』, 후지키 도시아키의 『라이벌을 이기는 비즈니스 화들』, 시바타 렌자부로 『결투자』, 시바 료타로 『요시츠네』 등이 있다. 안타깝게도 지병으로 2011년 6월, 세상을 달리했다.