정치는 간신배들에 의해 엉망이 되어 세금은 무겁고 부역은 많고, 흉년은 거의 매년 들어 백성들은 도탄에 빠져 있었으므로, 남명은 늘 탄식해 마지 않았고, 때로 눈물을 흘리기까지 했다. 남명은 김희삼에게 백성들의 곤궁한 생활을 자세히 이야기해 주고 그 구제방법을 제시하였다. 올바른 사람이 정권을 맡아 기강을 바로잡고, 왕실의 사치를 막아 세금을 적게 거두고, 토지 조사를 다시 해서 탈세하는 권력자들의 토지를 다 몰수하라고 개혁안을 제시했다. 김희삼은 강직한 선비였으므로 조정에 돌아가 그대로 건의할 사람으로 믿고 남명은 부탁했다. 김희삼이 조정에 돌아와 남명의 부탁한 내용과 자기가 직접 보고들은 사정을 종합해서, 백성들의 고통받는 실상과 그 구제책을 조리 있게 적어 상소했지만 받아들여지지 않았다.

남명이 쉰두 살 되던 해(1552년)에 송씨부인에게서 아들 차석을 얻었다. 음식과 의복에 관한 일을 맡아서 곁에서 시중할 손이 필요하여, 몇 년 전에 감가에 살던 선비 송린의 딸을 부실로 맞이하였던 것이다.

남명이 쉰세 살 되던 해(1553년), 퇴계가 편지를 보내어 남명에게 벼슬하러 나올 것을 권유했다. 남명에게 이때 전생서 주부라는 정6품직을 내렸지만 남명이 사양하고 받지 않자, 성균관 대사성 퇴계가 편지를 보내 벼슬에 나올 것을 권유한 것이다.

퇴계의 간절한 편지를 남명은 읽고 또 읽었다. 퇴계 편지의 내용인즉, 자기도 벼슬에 뜻이 없고 공부를 하고 싶은 마음이 늘 간절한 사람이다. 그러나 임금님의 부름을 저버릴 수가 없어 물러났다가 다시 불려와 벼슬하고 있는 실정이다. 당신처럼 자신만을 깨끗하게 지키기 위해 임금이 불러도 계속해서 나오지 않은 처신은 전통적으로 지켜져 오던 군신간의 의리를 팽개치는 것이다. 더구나 지금 임금님이 당신의 학문과 덕행을 알아주어 파격적으로 6품직으로 부른 것인데도 나오지 않는다면, 임금의 은혜를 저버리는 결과가 되니 꼭 나오라는 간절한 부탁이었다.

퇴계의 편지를 몇 차례 읽고 나서 자신의 소신을 밝히는 답장을 써서 보냈다. 남명은 퇴계에 대한 사모의 뜻이 간절함을 먼저 말했고, 그 다음에 자기에게는 세상에 알려질 만한 학문이나 덕행도 없는데도 헛이름을 얻었으니, 세상을 속이고 임금을 속인 꼴이 되었다. 벼슬에 나갈 만한 경륜이나 식견이 정말로 없어 벼슬에 나갈 수 없다고 겸손하게 거절했다. 윤원형 등 간신배들이 가득한 조정에서는 도저히 벼슬할 수 없다고 생각했으므로, 퇴계의 정중한 권고였지만 남명은 이를 받아들일 마음이 없었던 것이다.

명종은 유현덕이 삼고초려한 일로써 남명의 마음을 알아보고, 지금까지 여러 차례 벼슬을 주어 불러도 나오지 않은 것을 은연중 꼬집었다. 남명은 때가 되지 않으면 벼슬에 나와서는 안 되고 나와서도 아무 일도 이룰 수 없다는 것을, 제갈량의 사실을 대답하면서 그 속에 자기 뜻을 다 담아 이야기했다.

남명은 명종과의 대화에서 아주 날카롭게 임금의 잘못을 지적하여 깨우치도록 했다. 그러나 남명은 명종이 능동적으로 무슨 경륜을 펼쳐 정치를 훌륭하게 할 임금이 못된다는 사실을 간파하고서 같이 일할 생각이 생기지 않아 지리산으로 돌아가야겠다는 결심을 하였다.

남명이 임금을 뵈옵고 숙소로 돌아오니, 서울의 많은 인사들이 남명을 만나보려고 문밖에 몰려들었다. 평소 남명의 학문과 인격에 대해서 익히 들었지만, 벼슬에 매여 있어서 만나지 못했거나 혹은 거리가 멀어 찾아가지 못했던 사람들이 사림의 종장인 남명이 서울에 왔다는 소식을 듣고 만나려고 했던 것이다. 남명은 오건에게 찾아오는 사람들을 되도록이면 사절하도록 지시했다. 그러자 오건에게 만나게 해달라고 많은 사람들이 간청하였다. 오건은 남명의 뜻에 따라 찾아온 방문객들을 사절하느라 애를 먹었다.