1962년 스페인의 알리칸테에서 태어났으며, 바르셀로나 자치대학에서 신문방송학을 전공했다. 그리고 3년간 알리칸테 라디오 SER의 뉴스팀원으로 활동한 후 스페인국영방송(RNE)으로 옮겨 알리칸테 지방 통신원으로 근무했고, 동시에 EFE 통신사의 통신원으로 일하면서 <진실과 정보>라는 지방신문에 글을 기고했다.
아센시는 1999년에 첫 번째 소설 『호박(琥珀)의 방』을 출판하는데, 이 소설은 여러 언어로 번역 출간되었다. 그리고 이듬해에 발표한 중세를 배경으로 삼은 『야코부스』는 2000년 스페인에서 가장 많이 팔린 책 중 하나가 된다. 2001년에 출판한 『최후의 카토』는 150만부라는 경이로운 판매 부수 기록하며, 스페인에 소개된 댄 브라운의 『다 빈치 코드』를 제치고 베스트셀러 자리를 확고히 한다.

『최후의 카토』는 마틸데 아센시가 스페인의 젊은 작가들 중에서 비평가뿐만 아니라 독자들이 가장 선호하는 작가임을 재확인시켜준 작품인 셈이다. 2003년에는 식물인간이 된 동생의 치료약을 찾기 위해 잃어버린 문명을 찾아다니는『잃어버린 기원』을 발표하고, 2004년에는 중세의 기사도와 ‘산티아고 가는 길’을 소재로 삼는 『순례』를 출간한다. 한편 2006년에 발표한 『하늘 아래의 모든 것』은 아방가르드 시절에 파리에 거주하고 있던 엘비라라는 스페인 화가가 상하이에서 죽은 남편의 소식을 받은 후 중국으로 배를 타고 떠나지만, 이내 남편의 시신 찾기는 이내 시황제의 보물찾기 작업으로 바뀌게 되는 모험을 다루고 있다. 이처럼 꾸준한 창작 활동을 보이는 마틸데 아센시는 현재 스페인에서 가장 사랑받는 국민작가이다.