스코필드는 1843년 8월 19일 미국 미시간 주 뉴 클린턴에서 태어나서, 17세 때 남북 전쟁에 참전하여 로버트 리 장군 휘하에서 싸웠다. 열 여덞번 이상 참전하였고, 그 용맹성이 인정되어 십자 훈장을 받기도 했다. 전쟁이 끝난 후에는 법률을 공부하여 1869년에는 켄자스 주에서 변호사가 되었으며, 3년 후에는 주 의회 의원이 되었고, 당시 그란트 미 대통령은 그를 캔자스 주 검사로 임명하였다. 1879년 그는 공직을 사퇴하고 변호사 직업을 수행하였는데, 그는 술을 즐기는 사람이었으나 그의 친구 탐 맥피터즈(Tom McPheeters)에 의해 복음을 듣고 구원받게 된 일화는 널리 알려져 있다. 스코필드는 당시 저명한 장로교 목사이자 성경교사인 브룩스(James H.Brookes)의 전천년주의와 세대주의적 성경 해석 방법에 깊은 영향을 받았다. 브룩스는 이렇게 가르쳤다. "우리는 언제나 성경으로 경험을 해석하지, 경험으로 성경을 해석하지 않는다." 『스코필드 주석성경』은 바로 브룩스의 가르침에서 아이디어를 얻은 것이다.

스코필드는 1882년에 변호사 직업을 그만두고 텍사스 주에 있는 달라스제일회중교회를 맡았고, 1883년 10월 17일에 목사 안수를 받았다. 그는 한 번도 정규 신학교에서 교육을 받은 적이 없었지만, 하나님의 도구로 쓰임 받았을때 놀라운 지혜와 능력의 조명을 위로부터 받았던 것이다. 그는 무디(D.L. Moody)와 친구였으며, 무디가 주님의 부르심을 받았을 때는 그의 장례식을 집전하기도 했다.

그가 맨 처음 하나님의 말씀에서 무언인가를 배우려고 노력하는 그리스도인들이 "내게 가장 큰 도움을 줄 수 있는 주석 성경은 어떤 걸일까?"라는 질문에 충실하게 응하기 위해 알기 쉬운 주석 성경을 만들기 위해 30년 간의 열정을 쏟아 대서양을 오가며 일했다.
비로소 1909년 1월 15일 대중에게 선보이게 되었고, 1917년에 개정판을 내게 되었다. 지금까지 하나님의 말씀에 대한 자신의 갈급함을 해소하기 위해 30여년간 연구했던 결정이 지금까지 수백만 명의 손에서 중단되지 않고 읽혀지고 쓰여지며 깨달음을 주고 있다는 것은 실로 경이로운 일이 아닐 수 없다.
스코필드가 마지막으로 교회에 출석한 것은 1921년 5월 22일이었고, 그로부터 두 달 후인 7월 24일 주일 아침에 그는 주님의 집으로 부름을 받았다.