1957년 메릴랜드에서 태어났다. 1977년 골드키 코믹스의 《더 트와이라잇 존》을 통해 만화를 그리기 시작했다. 2년 뒤인 1979년, 맹인 슈퍼 영웅이라는 특이한 설정을 가진 『데어데블』 시리즈로 큰 인기를 얻은 그는, DC 코믹스로 자리를 옮겨 일본 시대극과 사이버 펑크를 결합한 『로닌』을 발표하며 만화가로서 입지를 다져 갔다. 특히 1986년 그가 발표한 『배트맨 : 다크 나이트 리턴즈』는 슈퍼 영웅에 대한 새로운 해석을 불러일으킨 80년대 최고의 걸작 중 하나로 평가 받고 있으며, 1991년 출간된 『씬시티』는 수많은 마니아들을 열광시키며 프랭크 밀러를 미국 만화계의 살아 있는 전설로 만들었다.

프랭크 밀러의 작품은 알란 무어나 닐 게이먼과 대조적으로 남성적이고 거친 선이 특징이다. 초기에 발표한 『데어데블』에서부터 나타난 이러한 경향은 『로닌』, 『배트맨 : 다크 나이트 리턴즈』등을 거치며 강한 개성으로 자리 잡았으며 『씬시티』에 이르러 절정에 달하게 된다. 또한 그는 「로보캅」 2, 3의 각본을 쓰고 스탠리 큐브릭 감독의 영화 「2001 스페이스 오디세이」에 단역으로 출연하는 등 일찍부터 영화에 관심을 가져왔으며, 그의 작품 중 『씬시티』, 『데어데블』, 『엘렉트라』 등은 영화로 만들어져 전 세계적인 성공을 거뒀다. 『씬시티』라는 걸작을 낸 이후에도 그는 『배트맨 : 원 이어』, 『300』등의 작품을 발표하며 왕성하게 활동하고 있다.

그래픽 노블 작가 및 작화가이자 애니메이션 작가이다. 1990년대에 『슈퍼맨: 애니메이티드 시리즈』와 『배트맨: 애니메이티드 시리즈』 애니메이션의 스토리보드를 썼으며, 1999년에는 『맨 인 블랙』 애니메이션을 감독했다. 이후 DC와 마블 양쪽에서 배트맨과 엑스포스 등을 쓰며 명성을 쌓던 그는 2004년에 발표한 『DC: 더 뉴 프런티어』로 아이즈너 및 하비상을 휩쓸며 일약 최고 작가의 반열에 오르게 된다.
그는 항상 영감의 원천으로 범죄소설, 특히 도널드 웨스트레이크의 『파커』를 꼽길 주저하지 않는다. 도널드 웨스트레이크가 파커라는 이름을 사용하도록 허락한 건 바로 이 작품, 다윈 쿡의 『파커』뿐이다.