《백년의 고독》은 극단적 실험성으로 인해 ‘소설의 죽음’을 예고하던 20세기 후반의 서구 문학계에 ‘소설의 소생’이라는 계기를 만들어주었다는 평가를 받았으며, 20세기 최고의 소설로 손꼽힌다.
모두 20장으로 이루어진 이 작품은 6세대에 걸친 부엔디아 가문과 마콘도라는 허구의 세계에 관한 이야기다. 처음에 마콘도라는 마을의 창립을 소개하면서 시작한다. 마콘도를 세우러 떠나기 전에 사촌이었던 호세 아르카디오와 우르술라 이과란은 결혼한다. 그러나 우르술라는 근친상간의 결과로 돼지꼬리를 가진 아이가 태어날 것을 두려워한 나머지 결혼생활을 거부한다. 그렇게 6개월을 보낸 어느 일요일 프루덴시오 아길라르는 호세 아르카디오가 성불구자일지도 모른다는 사실을 마을 사람들에게 공포한다. 그러자 호세 아르카디오는 프루덴시오 아길라르를 죽이고 우르술라와 사랑을 한다. 이후 죽은 프루덴시오 아길라르의 망령이 부엔디아 부부에게 계속 나타나고, 결국 그들은 마을을 떠나 마콘도를 세워 다시 시작하기로 결심한다.
처음에 그 마을은 외부세계와 단절되어 있다. 가끔씩 집시들이 얼음이나 망원경 혹은 돋보기와 같은 발명품을 가지고 찾아올 뿐이다. 그러나 점점 마을은 순수하고 고독한 상태를 잃어버리면서 종교와 정치라는 결정적 요소를 지닌 외부세계의 침략을 받는다. 결국 부엔디아 가문뿐만 아니라 마콘도는 근대라는 힘에 파괴된다. 제국주의적 자본주의가 마콘도에 도착하고, 바나나 농장은 노동자들을 착취한다. 결국 바나나 농장 노동자들은 미국인들의 비인간적 대우에 분노해 파업을 하고, 바나나 농장 지주의 편을 들던 군부는 수천 명의 노동자들을 학살한다. 그들의 시체는 바다에 버려지고, 4년 11개월 2일 동안 쉬지 않고 비가 내리면서 마콘도의 멸망을 재촉한다. 이제 살아남은 부엔디아 가족들은 외부세계와 고립된 채 근친상간을 범한다.
마지막에는 부엔디아 가문의 마지막 생존자인 아우렐리아노 바빌로니아가 양피지 원고를 해독하는 장면으로 끝난다. 거기서 그는 “사건들을 인간의 전통적인 시간 속에 배열해놓지 않고 백년 동안에 일어났던 일상사들을 모두 한순간에 공존하도록 압축시켜” 놓았다는 것을 깨닫는다. 즉, 부엔디아 가문의 역사가 미리 예언되었으며, 마콘도와 그곳의 주민은 단지 미리 정해진 주기를 살면서, 비극적인 슬픔만을 가미시켰다는 것을 알게 된다. 그리고 우리는 그 원고가 바로 《백년의 고독》이며, 부엔디아 가문이 이 지상에서 두 번째 기회를 가지지 못하고 사라지는 것은 진정한 사랑을 알지 못하고 고독 속에서 살았기 때문임을 간파하게 된다.